结晶性头孢噻夫游离酸制造技术

式Ⅰ的结晶性化合物， ＊＊＊ Ⅰ 该化合物为７－［２－（２－氨基－１，３－噻唑－４－基）－２－甲氧亚氨基］－３－［（呋喃－２－基羰基）甲硫基］－３－头孢烯－４－羧酸。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的结晶形式的头孢噻夫游离酸，该结晶形式的制备方法和含有该结晶形式的缓释药物组合物。许多头孢菌素类化合物、其衍生物及其制备方法是已知的。例如，如下化合物是已知的无定形头孢呋辛，其结晶性钠盐及其1.5一二氮杂萘的衍生物及其倍半水合物(美国专利4820833；4298732；4442101)；结晶性头孢羧酸钠(美国专利4692519)；结晶性七水合头孢烯(美国专利4555404)；结晶性二水或三水合头孢菌素(美国专利4812561；5017380；4933443)；单水合头孢羟氨苄(美国专利4898938)；结晶性无水头孢他啶及其五水合物(美国专利4624948；4616080；EP0278656)；阿莫西林钠盐的吡咯烷酮溶剂化物(美国专利4318852)；一水合头孢唑林钠(美国专利4104470)，结晶性O-甲酰头孢孟多(美国专利4006138)；3-乙酰氧甲基-7-(亚氨基乙酰氨基)-头孢菌酸衍生物的盐类，可以是结晶性的，也可以是无定形的(美国专利5103012)；结晶性-水合7-〔D-2-氨基-2-(对—羟基苯基)乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(美国专利4504657)；结晶性顺-7-〔〔2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基〕氨基〕-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐(美国专利4400503)；结晶性头孢烯酸加成盐(加拿大专利申请2018794)；结晶性7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔〔〔1-〔2-(二甲基氨基)乙基〕-1H-四唑-5-基〕硫代I甲基〕-3-头孢烯一4羧酸(新戊酰氧基)甲基酯(化学文摘97387618(1982))；结晶性头孢氨苄(化学文摘84184895i(1976))；结晶性一水合头孢氨苄(美国专利3531481)；结晶性四水合7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(美国专利4474780)；制备特定的结晶性头孢菌素化合物，是通过搅拌并加入甲醇和乙酸丁酯进行的(化学文摘110212490Z(1989))；制备结晶性纯净的抗生素(例如青霉素和头孢菌素)的方法，是用乙醇以一步或两步进行处理(美国专利4912211)。在众多有关头孢菌素化合物的专利和参考文献中，无水的或非溶剂化的、非盐的结晶形式的头孢菌素类化合物似乎很少出现。多数这类结晶形式为其盐类、水合物、溶剂化物或其它的衍生物。式I的头孢菌素抗生素(见后面结构式图7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(呋喃-2-基羰基)甲硫基〕-3-头孢烯-4-羧酸(也可以称作7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基)-乙酰氨基〕-3-〔2-(呋喃基羰基甲硫基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-1-羧酸)，其羧酸的碱金属、碱土金属和铵盐以及容易水解的酯在美国专利4464367(Labeeuw等人)中进行了叙述并提出了权利要求。这种头孢菌素游离酸化合物现已被定名为头孢噻夫。也可参见Merck Index，第11版，1948(1989)。头孢噻夫钠现已被Upjohn公司推出以NAXCEL或EXCENEL灭菌溶液治疗牛呼吸疾病(BRD)。本产品以肌肉注射每日给药，疗程为3至5天。该头孢菌素抗生素的游离酸、金属阳离子盐、铵盐和酯在某种程度上是化学不稳定的，得到的无定形化合物不易被纯化，也不适于制成含有它们的药物剂型。这种无定形游离酸和盐在制药厂中是很难分离和处理的固体，所以在药红领域中最好应避免产生这样的无定形物。然而，不能预料如何制成一种特定的结晶形式的特别有效的药物化合物。更具体地说，难以预料如何制成一种无水的或非溶剂化、非盐的结晶形式的头孢菌素。如上所述，美国专利4464367(Labeeuw等人)在实施例1(b)中公开了无定形形式的头孢噻夫游离酸的制备方法。美国专利4937330(Sacks等人)公开了用碱性树脂中和盐酸盐来制备头孢噻夫钠盐。在此过程中无定形游离酸是中间体。美国专利4902683(Amin等人)公开并要求了头孢噻夫的氢溴酸盐和盐酸盐、结晶形式的盐酸盐、它们的制备方法，和兽用的含有上述化合物的药物组合物、美国专利5079007(Putnam)公开了含有结晶性头孢噻夫盐酸盐和无定形头孢噻夫钠盐的控释抗生素植入剂。美国专利4877782(Cazers等人)公开了可用作抗生素尤其适作为兽药的头孢噻夫锌复合物。美国专利5143137(Cazers等人)公开了头孢噻夫的二硫化物衍生物，它们可作为抗菌药，尤其作为兽药。美国专利4912212(Ochiai等人)和4973684(Ochiai等人)公开了在30位上有亲核化合物残基的头孢烯化合物。美国专利5013713(Mitchell)公开了有生物活性的生长激素的长时间释放的方法。美国专利4521431(Crookes)公开了一种新的结晶形式的雷尼替丁(称作2型)，与1型结晶相此它具有有利的过滤和干燥特性。在Hoover所写的“药物的分散”(8th Ecl.Mack Pub.Co(1976))；和J.R.Robinson编“缓释和控释的药物转运系统”(Marcel Dekker(1978))中公开了延长药物在体内的释放技术，该技术是通过一种或多种技术降低药物的溶解度，将药物置于悬浮液中可降低其溶解速度。V.H.Guerrini等人所著的“头孢噻肟慢释悬浮液在狗和绵羊中的药物动力学评价”(Am J.Vet.Res.，Vol 47，no.9，(1986))讨论了缓释制剂的概念。Guerrini等人公开了头孢噻肟的油悬浮液对狗和绵羊皮下给药比只给绵羊肌肉注射或给狗和绵羊皮下注射水性制剂有更满意的效果和维持更长时间的血药浓度(Cp)。这些文献都没有公开无水的或非溶剂化的并且为游离酸或非盐的结晶形式的头孢噻夫。本专利技术特别提供了式I的结晶性化合物，它是7-〔2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(呋喃-2-基羰基)硫代甲基〕-3-头孢烯-4-羧酸；在一个组合物中含有式I的化合物，其中改进的特征在于至少40％的式I化合物是结晶性的；一种药物组合物，它含有式I的结晶性化合物；和制备式I的结晶性游离酸的方法，该方法包括如下步骤a)将式I化合物在与一种与水互溶的溶剂中的溶液与水相混合，其温度为20℃至60℃。贯穿本文件的下列术语具有所示意义“缓释”是指一种制剂，在该制剂中药物在长时期内以可测定的速率成为对患者的生物有效形式。“药用载体或赋形剂”是指任何通常用于药物组合物中的载体或赋形剂，它们是从所周知的并且本领域的技术人员易于进行制备。这样的载体或赋形剂可以是固体或液体并且含有一种或多种悬浮剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、增稠剂、增甜剂、矫味剂、色素或防腐剂。“溶解度”是固体结构和使固体结合在一起不破的分子间力的直接后果，其被定义为当溶液与固态物质之间达到平衡时存在于溶液中的药物量。“溶解速度”是对在水斗中充分搅拌的体系的溶解度的动力学解释。“体内释放”是化合物溶解速度的生物学结果，其特征在于达到最大浓度的时间和生物体液内的最大浓度。“收湿性”是随相对湿度的变化，化合物从大气中吸收水分或向大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·杜恩，M·S·伯格伦，G·E·哈迪，K·P·舍法尔德，R·S·朝，J·L·哈温斯，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：