治疗或预防脑血管疾病药物制造技术

通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防脑血管疾病的药物方面的用途， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、低级链烯基或Ｎ，Ｎ－二（低级）烷氨基甲基， Ｒ↑［２］是氢、低级烷基或卤素， Ｒ↑［３］是咪唑基或吡啶基，它们均可有合适的取代基，和 Ｒ↑［４］是氢、低级烷基、低级链烯基或羟基（低级）烷基，和 Ｒ↑［５］是氢、羟基或酰氧基，或者Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］一起连接成一个附加的键， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自定义如上， ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳（低级）烷基，Ｒ↑［９］是可以有合适取代基的咪唑基或是吡啶基，Ａ是低级链烯基，＊是单键或双键。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有5-HT拮抗作用的化合物的新用途。更具体地说，本专利技术涉及一种具有5-HT拮抗作用，例如5-HT1拮抗作用、5-HT拮抗作用和5-HT3拮抗作用，尤其是5-HT3拮抗作用的化合物(以后称作“5-HT拮抗剂”)在治疗或预防脑血管疾病方面的新用途。本专利技术的目的之一是提供一种含有5-HT拮抗剂作为活性组分的治疗或预防脑血管疾病的药剂。本专利技术的另一目的是提供5-HT拮抗剂作为治疗或预防脑血管疾病药剂的新用途。本专利技术的再一目的是提供一种用于治疗或预防脑血管疾病的药物组合物，该组合物含有作为活性组分的5-HT拮抗剂以及药学上可接受的基本上无毒的载体或赋形剂。本专利技术的又一目的是提供用5-HT拮抗剂制造药物的新用途，用于治疗或预防诸如脑梗塞、脑血管性痴呆等脑血管疾病和症状。本专利技术的另一目的是提供一种治疗或预防上述脑血管疾病和症状的方法，包括使受体(例如动物，如哺乳动物，包括人)服用有效数量的一种5-HT拮抗剂。已知5-HT拮抗剂可用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)疾病，例如精神病(如精神分裂症、躁狂等)、焦虑和压抑；痛苦或疼痛，例如头痛(如偏头痛、集束性头痛、血管性头痛等)和神经痛(例如三叉神经痛等)；胃肠紊乱，例如随消化不良、消化性溃疡、回流食管炎和气胀发生的胃肠机能障碍及肠应激综合症(IBS)；可能与癌症治疗有关的恶心或呕吐；晕动症等。本专利技术的专利技术人广泛地研究了5-HT拮抗剂的各种作用，在研究期间发现，5-HT拮抗剂还可用于治疗或预防脑血管疾病。这一发现是真正的新发现，对于本领域的技术人员完全出乎意料。本专利技术中使用的5-HT拮抗剂可以用以下通式表示 或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、低级烷基、低级链烯基或N，N-二(低级)烷氨基甲基，R2是氢、低级烷基或卤素，R3是咪唑基或吡啶基，它们均可有合适的取代基，R4是氢、低级烷基、低级链烯基或羟基(低级)烷基，R5是氢、羟基或酰氧基，或者R4与R5连接在一起形成一个附加的键， 或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义均同上， 或其药学上可接受的盐，其中R6、R7和R8各为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳(低级)烷基，R9是可以有合适取代基的咪唑基，或是吡啶基，A是低级链烯基， 是单键或双键。在式(I)、(II)和(III)的化合物中，这些化合物的合适的药学上可接受的盐包括常规的盐，例如与有机酸或无机酸的酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐等)，或是与碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐)、有机碱式盐(如环己胺盐等)等。本专利技术中使用的5-HT拮抗剂的最优选的实施方案如下8，9-二氢-10-甲基-7-吡啶并吲哚-6(7H)-酮或其盐酸盐；1，2，3，9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮或其盐酸盐和/或它的水合物；和3，4-二氢-5-甲基-2-嘧啶并吲哚-1(2H)-酮或其盐酸盐。通式(I)、(II)和III的化合物以及上述的具体化合物是已知化合物，在例如以下的文献中描叙了它们的制备方法，或者它们可以用常规方法制备。欧洲专利公报0361317A欧洲专利公报0191562A欧洲专利公报0420086A下面详细解释在通式(I)、(II)和(III)化合物中使用的各种定义的合适实施例及说明。术语“低级的”，除非另外说明，均指1到6个碳原子、优选1到4个碳原子。合适的“低级烷基”可以包括有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，优选有1到4个碳原子的烷基，其中最优选的是甲基、乙基或丙基。合适的“低级链烯基”可以包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等，优选有2到4个碳原子，最好是烯丙基。合适的“羟基(低级)烷基”是被羟基取代的上述低级烷基，可以包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等，其中最优选的是羟甲基。合适的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中最优选的是氯。合适的“咪唑基”是指1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基。合适的“吡啶基”是指2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在“可以带有合适取代基的咪唑基或吡啶基”中提到的合适的取代在是在药学领域中使用的常规取代基，可以包括上述的低级烷基、下面提到的亚氨基保护基等。术语“酰氧基”中的合适的酰基部分可以包括例如从羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生得到的常规酰基，其优选实例是低级链烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰等)、低级链烷磺酰(例如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰等)等，其中最优选的是乙酰基。这些酰基可以被卤素(如氯、溴、碘、氟)之类的合适的取代基取代。合适的“亚氨基保护基”可以包括常规的保护基，其优选实例是芳(低级)烷基，例如一(或二或三)苯基(低级)烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基等)；酰基，如N，N-二(低级)烷基氨磺酰(例如N，N-二甲基氨磺酰等)、低级链烷磺酰基(例如甲磺酰等)、芳基磺酰基(例如甲苯磺酰等)等，其中最优选的是三苯甲基、苄基或N，N-二甲基氨磺酰。合适的“N，N-二(低级)烷氨基甲基”可以包括N，N-二甲氨基甲基等。合适的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、菜基、枯烯基、萘基等，其中优选的是C6-C10芳基，最优选的是苯基。合适的“芳(低级)烷基”可以包括一(或二或三)苯基(低级)烷基，例如三苯甲基、二苯甲基、苄基、苯乙基等，其中优选的是C6-C10芳(C1-C6)烷基，最优选的是苄基。合适的“低级链烯基”可以包括有1到6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基等，其中最优选的是甲基亚甲基。具体地说，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A和 的优选实例如下R1是氢；低级烷基，例如甲基、乙基、丙基等；低级链烯基，例如烯丙基等；或者是N，N-二(低级)烷氨基甲基，例如N，N-二甲氨基甲基等；R2是氢；低级烷基，例如甲基等；或者是卤素，例如氯；R3是1H-咪唑基，它可以有一个或多个、优选是1到3个选自低级烷基和亚氨基保护基的取代基，例如2-低级烷基-1H-咪唑-1-基(如2-甲基-1H-咪唑-1-基等)、1H-咪唑-2-基、1-芳(低级)烷基-1H-咪唑-2-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基等)、1-芳(低级)烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基、1-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低级)烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)、1H-咪唑-4-基、2-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低级)烷基-2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1-三苯甲基-咪唑-4-基等)、2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如1，5-二甲基-1H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胜田清贵，高松宏幸，上田佳子，中西一，吉田启造，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：