一种抗菌素头孢西丁的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗菌素头孢西丁的合成方法。以７－ＡＣＡ为起始原料，首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸；头孢噻吩酸不经纯化，直接进行甲氧基化作用，得到在７位引入甲氧基的中间体Ａ，中间体Ａ在环己胺作用下，得到７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐；７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到７－α－甲氧基－３－去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐；然后在氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁。本发明专利技术的优点：与现有技术相比，简化了操作工艺，产品收率高，还缩短了生产周期，革除了含有有机溶剂的废水排放，降低了生产成本。产品质量稳定且适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种头孢菌素类抗生素头孢西丁的合成方法，属抗菌素药 物制备
头孢西丁 (Cefoxitin),最由美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素， 它抗菌谱均衡，与第二代头孢菌素相似， <旦由于其结构上含有一个7a-甲氧 基，大大减少了细菌中的(3-内酰胺酶对它的水解破坏作用，因此对P-内酰胺 酶稳定，其耐药性问题比其它第二代头孢产品小的多。目前由于细菌的耐药 性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人 们的注意。头孢西丁化学名为(6R， 73)-3-氨甲酰氧甲基-7-加氧基-8-氧代-7-辛-2-烯-2-羧酸。其化学结构式如 下目前文献报道头孢西丁的合成方法，都是以7-ACA或羧基保护的7-ACA 为原料；也有文献以头霉素C为原料，由于原料不易得，且反应路线长、收 率低、成本高，难以工业化生产，因此没有应用价值。
技术介绍
头孢西丁酸的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的 进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高 质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
技术实现思路
本专利技术提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的头孢西丁 的合成方法。旨在克服现有技术所存在的上述缺陷。 本专利技术的技术方案该方法包括如下工艺步骤 (1)、将7-ACA溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为-20 50'C，最佳温度为-10 25'C;(2) 、将步骤(l)中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中间体A,中间 体A在环己胺作用下，得到7-ct-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体A和环己 胺反应的温度为20 50'C，最佳温度为35 45'C;(3) 、将步骤(2)中所得到的7-cc-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催 化下，与苄星二醋酸盐作用,獰到7-cc-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐， 反应温度为-60 50'C ，最佳温度为-l(K40'C;(4) 、将步骤(3)中所得到的7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙 酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为 -80~20°C，最佳温度为-50 10'C。本专利技术的优点7-ACA首先与噻吩乙酰氯作用，分离得到头孢噻吩酸。 从原来的水相反应改为有机相反应，并由原来的二步反应改为一步反应，不 仅简化了操作工艺，提高了单步收率，还縮短了生产周期，革除了含有有机溶剂的废水排放，降低了生产成本。在从环己胺盐到苄星盐的第三步工艺中， 使用了固体生物碱催化技术，替代了常规的化学法。不仅简化了操作工艺， 提高了单步的收率和药效，减少了副作用；还縮短了生产周期，革除了有机 溶剂，减少了含有有机溶剂的废水排放，有效减少了能耗和物耗，达到节能 减排，降低生产成本。并且所用固体生物碱能重复使用五百批以上，降低了 生产费用。本专利技术与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、 产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。 具体实施例方式抗菌素头孢西丁的合成方法包括如下工艺步骤(1)、将7-ACA溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化 作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为-20 50'C，最佳温度为-10 25'C;(2) 、将步骤(l)中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中间体A,中间 体A在环己胺作用下，得到7-ct-甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体A和环己 胺反应的温度为20 5(TC,最佳温度为35 45'C;(3) 、将步骤(2)中所得到的7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催 化下，与苄星二醋酸盐作用，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐, 反应温度为-60 50'C，最佳温度为-10 40'C;(4) 、将步骤(3)中所得到的7-oc-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙 酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为 -80~20°C，最佳温度为-50 10。C。所述的工艺步骤(l)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、丙酮中 的一种或几种的混合物，优选的是二氯甲烷；所加入7-ACA和碱的摩尔比为 1:1-1:6，优选的是1:1.2，所加入7-ACA和滴加噻吩乙酰氯的摩尔比为1:1-1:6， 优选的是1:1.1，所加入7-ACA和有机溶剂的重量比为1:3-1:20，优选的是所述的工艺步骤(l)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳 酸氢钠、吡锭、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一种或几种。 所述的步骤(2)中的甲氧基化试剂是次氯酸叔丁酯和甲醇钠，甲氧基化反 应的温度为-85 (TC，最佳温度为-80 -5(TC;所述的头孢噻吩酸和次氯酸叔 丁酯的重量比是1:0.28-1:1，优选的是1:0.38，头孢噻吩酸和甲醇钠的重量比 是1:0.4-1:1优选的是1:0.6。所述的工艺步骤(3)中的催化剂为生物碱，所述的7-a-甲氧基头孢噻吩环 己胺盐和固体生物碱的重量比是1:0.1-1:1，优选的是1:0.17， 7-ct-甲氧基头孢 噻吩环己胺盐和节星二醋酸盐的重量比是1:0.3-1:1,优选的是1:0.45。所述的工艺步骤(4)中的异氰酸酯为溴磺酰异氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、 氯乙酰异氰酸酯、氯苯基磺酰基异氰酸酯、二氯乙酰基异氰酸酯，其中优选 的是氯磺酰异氰酸酯进行氨甲酰化，所述的氯磺酸异氰酸酯占7力-甲氧基-3-去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐的重量比是1:0.3-1:1,优选的是1:0.56。所述的工艺步骤(4)中的丙酮是反应溶剂，反应溶剂还包括N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲垸、二 氯乙垸、氯仿中的一种或几种的混合物，优选的是丙酮。合成路线如下<formula>formula see original document page 8</formula>实施例l头孢噻吩酸的合成在烧瓶中，加入40g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、 17.2g三乙胺、二氯甲垸 240mL,控温O-l(TC，搅拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g，三小时滴加完毕。然后保温反应5小时，反应结束后，过滤，滤除固体，滤饼用100mL二 氯甲烷洗涤。合并滤液和洗液，蒸干即得头孢噻吩酸56g，收率1.4%。实际 生产中可以将合并的滤液和洗液直接用于下一步反应。 7-a-甲氧基头孢噻吩环己胺盐的合成在烧瓶中，加入60g头孢噻吩酸、四氢呋喃200mL、 二氯甲烷500mL， 搅拌10min，使头孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷却到-85'C，分批加入50g固 体甲醇钠。控温-80—85°C，反应一小时，滴加特丁基次氯酸50g，滴加结束 反应二小时。反应结束后，慢慢加入30ml浓盐酸，加入时放热，升温到-60~65°C,搅拌10min。缓慢加入5%的氯化钠水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗菌素头孢西丁的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤：　（１）、将７－ＡＣＡ溶解于有机溶剂中，加入碱，滴加噻吩乙酰氯发生酰化作用，得到头孢噻吩酸，酰化反应的温度为－２０～５０℃，最佳温度为－１０～２５℃；　（２）、将步骤 （１）中所得到的头孢噻吩酸不经纯化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇钠的作用下，进行甲氧基化，得到在７位引入甲氧基的中间体Ａ，中间体Ａ在环己胺作用下，得到７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐；中间体Ａ和环己胺反应的温度为２０～５０℃，最佳温度为３５～４５℃；　（３）、将步骤（２）中所得到的７－α－甲氧基头孢噻吩环己胺盐在固体生物碱催化下，与苄星二醋酸盐作用，得到７－α－甲氧基－３－去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐，反应温度为－６０～５０℃，最佳温度为－１０～４０℃；　（４）、将步骤（３ ）中所得到的７－α－甲氧基－３－去乙酰氧基头孢噻吩苄星盐在丙酮中氯磺酸异氰酸酯作用下，进行氨甲酰化，得到头孢西丁，反应温度为－８０～２０℃，最佳温度为－５０～１０℃。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史利军，黄凯，赵是熙，
申请(专利权)人：苏州致君万庆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]