制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法技术

本发明专利技术提供了制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与（Ｓ）－缩水甘油衍生物或（Ｒ）－缩水甘油衍生物缩合，制成中间体，再经异丙胺胺解，与氯化氢成盐，即得光学活性的盐酸艾司洛尔，再精制，得纯品（Ｓ）－盐酸艾司洛尔或（Ｒ）－盐酸艾司洛尔。本发明专利技术操作简便，产品纯度较高，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及-法。-种新的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方
技术介绍
盐酸艾司洛尔(EsmololHydrochloride，CAS :81161-17_3)是一种临床上广泛用 于治疗心血管疾病的受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。其化学名4-苯丙酸甲酯盐酸盐，分子式=C16H25NO4 ^HCl,分子量331. 83。至今制备盐酸艾司洛尔光学异构体的方法主要有以下三种A :W08703583公开了以手性的丙叉甘油为起始原料，经酰化成酯，醚化，水解，氯代，环合，最后胺解成盐共七步反应制得，路线如下 B 此外US4990668公开了以对羟基苯丙酸甲酯的酚钠为起始原料，与甲磺酸手性的丙叉甘油酯缩合，再经开环，胺解成盐四步反应制得，路线如下C :W08801614还公开了通过手性的有机羧酸为拆分试剂，从艾司洛尔消旋体中分 别拆分出手性异构体。方法A和方法B比较近似，均得到了同一关键中间体，在方法A中用到了剧毒的四 氯化碳和毒性较大的三苯基膦，路线也较长，不符合药用生产的要求。方法B中用到了不易 得到的溴化氢的冰醋酸溶液，且具体操作比较繁琐，在方法A和方法B中胺化反应均在较高 温度(60 70°C)反应，我们发现在此时有部分消旋产物生成。方法C用到了较为昂贵的 手性有机羧酸，且收率较低。以上三种方法均不适合工业化大生产的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学异构 体的方法。本专利技术的目的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾 司洛尔光学异构体的制备方法。本专利技术的技术方案是盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法，包括如下反应(1)将对羟基苯丙酸甲酯(I)在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后 再与(S)-缩水甘油衍生物(II a)或(R)-缩水甘油衍生物(II b)缩合，制成(S)-4-环氧 丙氧基苯丙酸甲酯(IIIa)或(R)-4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(IIIb)苯丙酸甲酯(IV) (3)化合物IV在极性溶剂中与HCl成盐制得手性的盐酸艾司洛尔(V)。 上述制备方法中，其中(1)中无水非质子极性溶剂是四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)；所加碱为NaH、甲醇 钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5 ；反应温度为O 50°C。上述制备方法中，其中(1)中手性的缩水甘油衍生物(II)的通式中X为氯、溴、碘 或取代或非取代的苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，缩水甘油衍生物与化合物I 的摩尔比为1 1. 2，反应温度为0 100°C。上述制备方法中，其中(1)中反应温度优选为20 30°C。上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、N，N_ 二 甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲亚砜(DMSO)。上述制备方法中，其中(2)中极性溶剂是甲醇，反应温度优选为20 30°C。上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂为甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和1，4-二氧六环。上述制备方法中，其中(3)中极性溶剂优选是乙酸甲酯。上述盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亚砜(DMSO)中，于0 50°C下加入60% NaH，制成酚钠，60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水甘油衍 生物(II)，化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为0 100°C，III得到化 合物III ；化合物III溶于甲醇、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO) 中，加入异丙胺，于0 100°C反应制得化合物IV ；最后化合物IV在甲醇、乙醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4_ 二氧六环中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。较优选的盐酸艾司洛尔光学异构体的制备方法是，将对羟基苯丙酸(I)溶于N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲亚砜(DMSO)中，于20 30°C下加入60% NaH，制成酚钠， 60% NaH与化合物I的摩尔比为1. 1 1. 5，然后再加入手性的缩水甘油衍生物(II)，化合 物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2，反应温度为20 30°C，得到化合物III ；化合物III 溶于甲醇或四氢呋喃中，加入异丙胺，于20 30°C反应制得化合物IV ；最后化合物IV在乙 酸甲酯中与HCl成盐制得盐酸艾司洛尔光学异构体(V)。本专利技术制备盐酸艾司洛尔光学异构体的过程可用下列图式表示，整个过程包括如 下反应1、由对羟基苯丙酸甲酯(I)制备手性的4-环氧丙氧基苯丙酸甲酯(III)本专利技术首先将I溶于极性非质子溶剂中，如DMF、DMA或DMSO等，加入碱，制得酚 钠。反应中的碱可用NaH、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所加碱与I的摩尔比为1. 1 1. 5， 以1. 2 1. 4为佳；反应温度在0 50°C，以20 30°C适宜。然后再加入手性的缩水甘油 衍生物(II)，得到化合物III。化合物II与化合物I的摩尔比为1 1. 2 ；反应温度为0 100°C，以20 30°C为佳。反应时间以TLC为准，化合物I生成化合物III后，反应溶液可 浓缩或不浓缩，倒入冰水中，用有机溶剂萃取，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔 丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯，然后浓缩有机溶剂得到化合物III。2、由III胺化制备IV化合物III胺化所用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二 甲亚砜(DMSO)或者它们任意两种的混合，反应温度为0 100°C，以20 30°C为佳。反 应时间以TLC为准，化合物III生成化合物IV后，反应溶液可浓缩或不浓缩，倒入冰水中， 用有机溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿或甲苯萃 取，然后浓缩有机溶剂得到化合物IV。3、盐酸艾司洛尔光学异构体(V)的制备 将化合物IV成盐所用的溶剂可以是甲醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4_ 二氧六环，其中以乙酸甲酯或四氢呋喃为宜，在0 25°C下通入HCl成盐，反应时间以达到pH2 3为佳，制得的盐酸艾司洛尔光学异构体(V) 可不精制，也可用适当溶剂如甲醇、乙酸甲酯或二者的混合物精制以得到更高纯度的产品。本专利技术的有益效果是提供操作简便，条件温和并且稳定地制备盐酸艾司洛尔光学 异构体的方法。本专利技术的还在于提供能制得高纯度、符合药用且适合工业化大生产的盐酸艾司洛 尔光学异构体的制备方法。具体实施例方式实施例1在干燥的100L搪瓷反应釜中加入DMF 50kg，对羟基苯丙酸甲酯8kg，搅拌溶解 后，于室温下分批加入60% NaH 0. 22kg，加毕，保温1小时，然后于室温下加入对甲苯磺酸 (S)-缩水甘油酯10. lkg，加毕，继续于室温反应，TLC(乙酸乙酯石油醚=1 10)检测 反应结束后，将反应液打入事先准备好的装有25本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法，该方法包括如下反应：　　（１）将对羟基苯丙酸甲酯（Ⅰ）在无水非质子极性溶剂中，加入碱，制成酚盐，然后再与手性的缩水甘油衍生物（Ⅱ）缩合，制成手性的４－环氧丙氧基苯丙酸甲酯（Ⅲ）：　　（２）化合物Ⅲ在极性溶剂中与异丙胺反应制得手性的４－［２－羟基－３－（异丙氨基）丙氧基］苯丙酸甲酯（Ⅳ）：　　＊＊＊　Ⅳ　　（３）化合物Ⅳ在极性溶剂中与ＨＣｌ成盐制得手性的盐酸艾司洛尔（Ⅴ）。　　＊＊＊　Ⅴ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯明声，韩爱霞，倪桃，冒宜兰，姚晓敏，曹于平，姚其正，郑文艳，张璐，
申请(专利权)人：南京海辰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]