本发明专利技术提供一种新路线的头孢米诺钠化合物，具体地说，提供一种头孢米诺钠化合物的生产方法，包括７β－溴乙酰氨基－７ａ－甲氧基－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢烯－４－羧酸与Ｄ－半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的ｐＨ值为７．５－８．０，并保持反应温度３０±５℃。与现有技术头孢米诺钠化合物生产方法相比较，本发明专利技术方法生产头孢米诺钠的产品收率和纯度大大提高，解决现有技术中头孢米诺钠原料药一直存在的纯度较低的问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种头孢类化合物的生产方法，具体涉及一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，属于药物合成
技术介绍
头孢米诺钠，其化学名称为(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰 胺基]_7-甲氧基_3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C16H2。N7Na07S3，分子量541. 56，结构式为 (I) 为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特 别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作 用。其作用机理是对e-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性， 可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显 示很强杀菌力。可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。 目前，头孢米诺钠原料药一直存在纯度较低，相关杂质大的难题，我国医药研发机 构在此方面一直没有取得突破，导致临床应用的药物毒副作用相对较大， 一种纯度高，毒副 作用小的头孢米诺钠化合物的生产方法，成为目前医药界研究的新的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，解决了现有 技术存在的问题，从一定程度上大大提高了头孢米诺钠化合物的纯度，保障了临床应用的 安全性。 本专利技术提供的技术方案如下 本专利技术主要提供一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法， 4<formula>formula see original document page 5</formula>(I) 先将7-區(:和溴乙酰溴在一定条件下混合反应，得7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧 基-3_(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3-头孢烯-4-羧酸；再加入D-半胱氨酸盐酸盐和 碘化钠，水溶液中反应，制得头孢米诺钠。 总的合成路线为 O II <formula>formula see original document page 5</formula>(I) 其中，(II)为7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)， (III)为D-半胱氨酸盐酸盐。 具体地说，本专利技术提供一种上述式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，其 包括7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在 水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7. 5-8. 0，并保持反应温度30±5°C 。 进一步地，本专利技术上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括 将反应所生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为将反应体 系冷却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。 本专利技术上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。例如，由7 13 -溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯与酸反应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四 唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中，所述的酸，可以选自盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、草 酸、甲酸、磷酸、马来酸中的一种或者两种以上，优选所述酸为盐酸和乙酸。 进一步地，本专利技术上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反 应所生成的7e-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯-4-羧酸从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为反应后调节pH值到碱性，有 机溶剂洗涤后，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，除去溶剂后即得。其中，所述的有机 溶剂没有特别限制，例如可以选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇，优选所述的有机溶 剂为乙酸乙酯。 更优选地，上述所述的分离条件为反应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸 乙酯洗涤后，再用10X的盐酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥后， 过滤，浓縮，即得。 本专利技术上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生产7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步骤。 作为优选，7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7|3-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且控制反应体系温度为5t:至15°C ;其中，所述的溶剂，可以选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。 作为本专利技术最优选实施方式之一，本专利技术上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其包括如下步骤 (1)将7 13 -氨基_7a-甲氧基_3_ (1-甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢烯_4_羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5t:至 15°C ，保持反应体系的pH值为8 9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相 分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和 乙酸，30 5(TC搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用 酸调节pH值为3 ，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓縮，得7 13 -溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸； (2)将7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基_3-(1_甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢 烯_4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量的碘化钠，用10%的碳酸氢钠调 节反应体系的ra = 7. 5-8之间，加热至30 ± 5°C反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶， 过滤干燥，即得头孢米诺钠。6 现有技术中所报道的头孢米诺钠化合物的合成方法，D-半胱氨酸盐酸盐和 7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(〈l-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 二苯基甲酯的对接反应，收率比较低，纯度较本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）结构的头孢米诺钠化合物的生产方法， ＊＊＊ 其包括７β－溴乙酰氨基－７ａ－甲氧基－３－（１－甲基－１Ｈ－四唑－５－硫甲基）－３－头孢烯－４－羧酸与Ｄ－半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于：该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的ｐＨ值为７．５－８．０，并保持反应温度３０±５℃。
【技术特征摘要】
一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的生产方法，其包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。2. 根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括将反应所 生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为将反应体系冷 却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。3. 根据权利要求1-2所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。4. 根据权利要求3所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，7!3-溴乙酰氨 基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯与酸反 应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。5. 根据权利要求4所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反应所生成 的7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为反应后调节PH值到碱性，有机溶 剂洗涤后，得到水相，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，得有机相，除去溶剂后即得。6. 根据权利要求5所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，所述分离的条件为反 应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤后，得到水相，再用10%的盐酸调节 pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓縮，即得。7. 根据权利要求l-6所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7 13 -氨 基-7a-甲氧基-3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：邱民，
申请(专利权)人：海南美大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。