一种头孢米诺杂质D及其制备方法技术

本发明专利技术涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b)在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（Ⅱ）；c)在溶剂中，化合物（Ⅱ）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（Ⅲ）；d)化合物（Ⅲ）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（Ⅳ）；e)化合物（Ⅳ）与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（Ⅰ）。本发明专利技术的有益效果是：为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。
技术介绍
注射用头孢米诺钠是日本明治制果研发的头霉素类抗菌药物，主要用于治疗敏感细菌引起的感染症，如呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状，有较强的抗内酰胺酶性能。由于合成头孢米诺钠关键中间体甲氧基化中间体7-MAC的工艺路线改变，产生了与该药品原研厂家日本明治制果公司的头孢米诺钠产品不同的杂质D。根据仿制药注册申报要求，必须鉴别、并提供该杂质的对照品，但是由于β_内酰胺类抗生素稳定性差，极易 分解，结构类似、少量存在于头孢米诺钠产品中的杂质D，在利用制备液相制备过程中已经分解，所得杂质D质量差，纯度低于80%，无法作为对照品使用。日本明治制果(TetrahedronLetters, vol. 23, No. 29，PP2977-2980)头抱米诺钠中间体7-MAC的合成路线如下 路线I :权利要求1.一种头孢米诺杂质D，其特征在于所述化合物的结构通式(I )为2.根据权利要求I所述的头孢米诺杂质D，其特征在于包括其酸式及其钠盐或钾盐。3.—种权利要求I所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于包括如下步骤 a)三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝； b)在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物(II); c)在溶剂中，化合物(II)在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物(III)； d)化合物(III)在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物(IV)； e)化合物(IV)与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D(I)； 合成路线为4.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤a)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。5.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤a)中三卤化铝与甲硫醇的摩尔比为1:3 100，反应温度为-10 50°C。6.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤b)中有机膦为三苯基膦或三乙基膦；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。7.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤b)中甲巯基招的用量为I 10摩尔,有机磷用量为I 10摩尔，反应温度为-10 50°C。8.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤c)中有机碱为三乙胺、三甲胺或吡啶；卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂；卤乙酰卤用量I 3摩尔，有机碱用量I 10摩尔，反应温度为-50 50°C。9.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤d)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；路易斯碱为苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫；三氟乙酸或三卤化铝用量I 10摩尔，路易斯碱用量I 10摩尔，反应温度为-50 30°C。10.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于步骤e)中反应在水相或者水相与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂为醇类或酮类；D_半胱氨酸盐酸盐用量为I 3摩尔，反应温度为-5 30°C，控制PH为3 8。全文摘要本专利技术涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于包括如下步骤a)三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b)在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物(Ⅱ)；c)在溶剂中，化合物(Ⅱ)在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物(Ⅲ)；d)化合物(Ⅲ)在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物(Ⅳ)；e)化合物(Ⅳ)与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D(Ⅰ)。本专利技术的有益效果是为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。文档编号C07D501/04GK102875577SQ20111019715公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日专利技术者彭继先, 戴海燕, 袁继鲁, 宁小荣, 王学桥 申请人:山东睿鹰先锋制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢米诺杂质D，其特征在于：所述化合物的结构通式（Ⅰ）为（Ⅰ）。77248dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭继先，戴海燕，袁继鲁，宁小荣，王学桥，
申请(专利权)人：山东睿鹰先锋制药有限公司，
类型：发明
国别省市：