一种头孢米诺钠脂质体制剂制造技术

本发明专利技术提供一种头孢米诺钠脂质体制剂。所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其为粉针剂，头孢米诺钠被包裹于脂质体内以脂质体的形式，并且是由如下重量份的组分制成：头孢米诺钠０．１－１５份，大豆卵磷脂１－５０份，胆固醇０．１－４０份，抗氧剂０．１－２０份，支持剂１－６０份。本发明专利技术的头孢米诺钠制剂具有良好的制剂稳定性、冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种脂质体制剂，尤其是涉及头孢米诺钠脂质体制剂及其制法， 属于医药

技术介绍
头孢米诺钠，其化学名称为(6R， 7S) -7-[ (S) -2- (2-氨基-2-羧基乙巯 基)乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[ (l-甲基lH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，分子式C16H2()N7Na07S3,分子量519.56， 结构式为<formula>formula see original document page 4</formula>为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用， 特别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有 很强的抗菌作用。其作用机理是对/3-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合 蛋白显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂 蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。可用于由以上细菌引起的 呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。目前上市的头孢米诺钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定， 复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。中国专利CN101279980A公开了一种头孢米诺钠粉针剂的制备方法，先将 头孢米诺钠经高速逆流色谱纯化，再冷冻干燥，无菌分装制得粉针剂。该方法 只是对头孢米诺钠进行了纯化，并没有对其进行特殊保护，在水溶液中会很快 水解氧化，不能改变不稳定的缺点，和普通的上市制剂比较没有明显的区别， 而且纯化步骤采用大量有机溶剂，安全性得不到保障。
技术实现思路
针对目前的头孢米诺钠制剂稳定性差的问题，本专利技术的目的在于提供一种 稳定的头孢米诺钠制剂，具体地说，提供一种头孢米诺钠脂质体制剂，其具有 良好的制剂稳定性、冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破 裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。本专利技术的目的还在于提供一种头孢米诺钠脂质体制剂的制备方法，采用特 殊的溶剂系统，获得优于现有技术的产品。本专利技术采用的技术方案如下 本专利技术提供了一种头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于，其为粉针剂，头 孢米诺钠被包裹于脂质体内以脂质体的形式，并且是由如下重量份的组分制成头孢米诺钠0.1-15份，大豆卵磷脂1-50份，胆固醇0.1-40份，抗氧剂0.1-20 份，支持剂l-60份。作为优选，上述所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于是由如下重量 份的组分制成头孢米诺钠0.5-5份，大豆卵磷脂5-40份，胆固醇 1-20份，抗氧剂0.5-10份，支持剂l-50份。本专利技术上述所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其中所述的支持剂选自甘露 醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水 解明胶中的一种或多种。作为本专利技术优选方案，上述所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其中所述的支 持剂为山梨醇和海藻糖，二者重量比为4: 1。本专利技术上述所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其中所述的抗氧剂选自亚硫酸 氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、L-半胱氨酸、甲醛合亚硫酸氢钠、谷 胱甘肽、没食子酸丙酯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚 中的一种或多种。作为本专利技术的另一目的，提供一种上述所述的头孢米诺钠脂质体制剂的制 备方法，其特征在于包括如下步骤(1) 将大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂溶于有机溶剂中，除去有机溶剂，制得 磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液，使磷脂膜水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3) 将头孢米诺钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中， 再加入支持剂，搅拌溶解，得头孢米诺钠脂质体溶液；(4) 将上述头孢米诺钠脂质体溶液冷冻干燥或喷雾干燥，在无菌条件下分装 即得；或者将上述头孢米诺钠脂质体溶液灌装于西林瓶中，冷冻干燥后即得。上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂，可以为氯仿、二氯甲垸、乙 醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种 或几种，作为优选，其中所述的有机溶剂为氯仿和正丁醇，二者体积比为1: 5。上述所述的制备方法，其中所述的缓冲盐溶液，没有特别限制，例如可以 为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓 冲液中的一种或几种，pH值可以为5.3-5.6。作为本专利技术优选实施方式，所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于是 通过如上所述方法制备得到的。本专利技术提供的头孢米诺钠脂质体制剂，进行稳定性试验考察，在高温6(TC、 光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40°C、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高 温25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显 变化。本专利技术提供的头孢米诺钠脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验 和热源检査，均符合规定，安全性得到证明。本专利技术提供的头孢米诺钠脂质体制剂，与现有技术相比，取得令人惊喜的 专利技术效果，主要优点如下(1) 头孢米诺钠被包裹于脂质体内，大大提高了稳定性，冻干过程中脂质体 不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良 好的包封率，保证了产品质量；(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治 疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一 种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不应理解为对本专利技术的限制c 实施例1 头孢米诺钠脂质体的制备处方:头孢米诺钠大豆卵磷脂胆固醇维生素E山梨醇海藻糖100g 100g 400g 10g 400g 画g制备工艺(1) 将100g大豆卵磷脂、400g胆固醇和10g维生素E溶于1000ml氯仿和 正丁醇体积比为l: 5的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除 去氯仿和正丁醇，制得磷脂膜；(2) 加入pH值5.6枸橼酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3) 将100g头孢米诺钠溶于500ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质 体混悬液中，保温50。C搅拌30分钟，再加入400g山梨醇和100g海藻糖，搅 拌溶解，冷却到室温，得头孢米诺钠脂质体溶液；(4) 将上述溶液喷雾干燥，在无菌条件下分装O.lg (头孢米诺计)/瓶，制 得头孢米诺钠脂质体制剂，即头孢米诺钠粉针剂。实施例2 处方头孢米诺钠脂质体的制备头孢米诺钠 大豆卵磷脂 胆固醇叔丁基对羟基茴香醚 山梨醇50g400g100g50g240g60g制备工艺(1 )将400g大豆卵磷脂、100g胆固醇和50g叔丁基对羟基茴香醚溶于1000ml 氯仿和正丁醇体积比为1: 5的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上 减压除去氯仿和正丁醇，制得磷脂膜；(2) 加入pH值5.4醋酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3) 将50g头孢米诺钠溶于300ml水，微孔滤膜过滤，滤液加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于，其为粉针剂，头孢米诺钠被包裹于脂质体内以脂质体的形式，并且是由如下重量份的组分制成：头孢米诺钠０．１－１５份，大豆卵磷脂１－５０份，胆固醇０．１－４０份，抗氧剂０．１－２０份，支持剂１－６０份。

【技术特征摘要】
1、一种头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于，其为粉针剂，头孢米诺钠被包裹于脂质体内以脂质体的形式，并且是由如下重量份的组分制成头孢米诺钠0.1-15份，大豆卵磷脂1-50份，胆固醇0.1-40份，抗氧剂0.1-20份，支持剂1-60份。2、 根据权利要求l所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于是由如下重量份的 组分制成头孢米诺钠0.5-5份，大豆卵磷脂5-40份，胆固醇l-20份，抗氧剂0.5-10份，支持剂l-50份。3、 根据权利要求l-2所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于所述的支持剂选 自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、 水解明胶中的一种或多种。4、 根据权利要求l-3所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于所述的支持剂为 山梨醇和海藻糖，二者重量比为4: 1。5、 根据权利要求l-4所述的头孢米诺钠脂质体制剂，其特征在于所述的抗氧剂选 自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、L-半胱氨酸、甲酸合亚硫 酸氢 钠、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香 醚中的一种或多种。6、 权利要求l-5所述的头孢米诺钠脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱民，
申请(专利权)人：海南美大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]