本发明专利技术介绍式（Ｉ）的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。所述式（Ｉ）的化合物是蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病如癌症、炎症和关节炎。它们也用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是于1999年12月15日递交的美国专利申请顺序号09/464,511的部分继续申请。本专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R是烷基；R1和R2各独立是氢或烷基；R3是氢或烷基，和R4是氢或由一个或两个羟基或一个NR5R6基团取代的烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4-到7-元杂环，其中R3R4由-(CH2)n-代表，其中n是3、4、5或6的整数；R5和R6各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-到7-元杂环，其中R5R6由-(CH2)m-代表，其中m是3、4、5或6的整数；和X是CH或N。式I的化合物特别用作有效的蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病例如癌症、炎症和关节炎。它们也可用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。本专利技术详述本专利技术提供式I的化合物、含有这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物的方法。以下列出了许多用于描述本专利技术化合物术语的定义。这些定义适用于整个说明书中所使用的、单独或作为大基团一部分的术语(除非它们在特殊情况下有其它限制)。术语“烷基”或“alk”表示一价烷(烃)衍生的基团，除了另外定义外，该基团含有1-12个、优选1-6个和更优选1-4个碳原子。烷基是任选取代的直链、支链或环状的饱和烃基团。当取代时，烷基可以在任何合适的连接点上由最多可达4个取代基(如所定义的R7)取代。当所述烷基被说成由烷基取代时，这种说法与“支链烷基”互换使用。典型的未取代的这类基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。典型的取代基包括、但不限于一个或更多个以下的基团卤代基(如F、Cl、Br或I)卤代烷基(如CCl3或CF3)、烷氧基、烷基硫基、羟基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基(amidinyl)或硫羟基。环烷基是含有3-15个碳原子、在碳原子之间没有更迭或共振双键的烷基。它可以包括1-4个环。典型的未取代的这类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。典型的取代基包括一个或更多个以下基团卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷基硫基。本文使用的术语“烷氧基”或“烷基硫基”指如上所述的、分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的烷基。本文使用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基由下式代表-C(O)OR8，其中R8是直链或支链C1-6烷基。术语“烷基羰基”指通过羰基连接的烷基。本文使用的术语“烷基羰基氧基”指通过氧键连接的烷基羰基。适用于本专利技术所述方法和组合物中的式I化合物的药学上可接受的盐包括、但不限于与多种有机和无机酸形成的盐，所述酸例如是盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以由碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。打算包括所有本专利技术化合物的立体异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。根据本专利技术化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特殊活性的离析的旋光异构体。这些外消旋形式可以通过物理的方法拆分，例如非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱层析分离。单一的光学异构体可以通过常规方法如与旋光性的酸形成盐，随后结晶由外消旋物得到。打算包括本专利技术化合物的所有构型异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。本专利技术化合物的定义特别包括环烷基环的顺式和反式异构体。应该理解，式I化合物的溶剂合物(如水合物)也包括在本专利技术范围内。溶剂化方法通常为本领域已知的。因此，本专利技术的化合物可以是游离的或水合物的形式，可以通过以下方案所列举的方法得到。如在方案1中所示，式I的化合物可通常通过式II的胺与式III的羧酸在偶合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1，3-二环己基碳二亚胺存在下，任选在碱存在下反应制备。方案1 如在方案2中所示，式I的化合物也可以通过式II的胺与式IV的羧酸在偶合剂如1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下反应，形成式V的中间体化合物，并使所述中间体化合物与式VI的胺反应制备。方案2 如在方案3中所示，式I的化合物，其中R2是氢，可以通过式VII的羧酸与草酰氯反应形成酰氯中间体，使所述酰氯中间体与式II的胺反应形成式VIII的醛中间体，再使所述醛中间体与式VI的胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应来制备。方案3 如在方案4中所示，式I的化合物，其中R2是烷基，可以通过式VIII的醛与式IX的溴化烷基镁反应形成式X的醇，使所述式X的醇与亚硫酰氯反应形成式XI的氯化物，再使所述氯化物与式VI的胺反应来制备。方案4 另外，在本文所提供的实施例中叙述了用于制备本专利技术式I化合物的其它方法。可以如在方案5中所示制备式II的原料胺。式XII的α-溴酮可以与叠氮化钠在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到叠氮酮衍生物XIII，将其用还原剂如氢在披钯碳催化剂或三苯膦存在下还原，得到氨基酮XIV。或者，化合物XIV可以通过式XII的α-溴酮与六亚甲基四胺在溶剂如丙酮中反应，得到式XV的化合物，将该化合物用酸性介质如盐酸的乙醇溶液水解来制备。式XIV的化合物可以用试剂如2-氯代乙酰氯酰化，得到式XVI的酰胺。用脱水剂如三氯氧化磷在甲苯中或Burgess’试剂在四氢呋喃中将式XVI的酰胺环化为式XVII的2-氯代甲基噁唑。式XVII的氯代甲基噁唑与硫脲在溶剂如乙醇中反应，得到硫脲衍生物XVIII，它可以与5-溴代-2-氨基噻唑在碱如氢氧化钾的醇溶液存在下反应，得到式II的胺。或者，式XVII的氯代甲基噁唑衍生物与5-氰硫基-2-氨基噻唑在还原剂如硼氢化钠存在下反应，得到式II的化合物。方案5 方案5(续) 优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R是叔-丁基；R1和R2各独立是氢或甲基；R3是氢和R4是氢、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)CH2OH或 或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环，其中R3R4由-(CH2)4-代表；和X是CH或N。第一组更优选的本专利技术的化合物是这样一些式Ia的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R1和R2各独立是氢或甲基；和R3是氢，和R4是氢、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)CH2OH或 或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环，其中R3R4由-(CH2)4-代表。第二组更优选的本专利技术的化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是烷基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各独立是氢或烷基；Ｒ↓［３］是氢或烷基，和Ｒ↓［４］是氢或由一个或两个羟基或一个ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］基团取代的 烷基，或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们所连接的氮原子一起形成４－到７－元杂环，其中Ｒ↓［３］Ｒ↓［４］由－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－代表，其中ｎ是３、４、５或６的整数；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷 基，或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起形成４－到７－元杂环，其中Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］由－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－代表，其中ｍ是３、４、５或６的整数；和Ｘ是ＣＨ或Ｎ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD金巴尔，KS金，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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