用于抑制细胞增殖疾病和用作抗真菌剂的２，６，９－三取代嘌呤组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
本专利技术是1999年1月29日提交的美国专利申请系列号09/230,829的部分连续申请。其是对1997年8月1日提交的PCT申请号PCT/US97/13386要求优先权，并该PCT申请又是1996年8月2日提交的待审的美国专利申请系列号08/692,012的部分连续申请。(1)专利
本专利技术涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现此类嘌呤是细胞环激酶(Cell cycle kinase)的选择性抑制剂，并且此类化合物也是细胞增殖的抑制剂。例如，2，6，9-三取代嘌呤可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化症等；治疗癌症、心血管疾病如再狭窄、宿主—移植物疾病、痛风、多囊性肾病和其它发病机理涉及异常性细胞增殖的增殖性疾病。本专利技术也涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现此类嘌呤是有效的和特异性的IκB-α激酶抑制剂，它抑制体外和体内信号诱导NF-κB激活和细胞因子合成，预期该抑制剂可抑制细胞因子和粘着蛋白的合成，该合成在转录时受NF-κB的调节。促炎细胞因子如IL-1、IL-6、TNF和粘着蛋白(如ICAM、VCAM和选择物)属于该类分子并且与炎症疾病的发病机理有关。因此有效的IκB-α激酶抑制剂可用于临床治疗那些需要通过疾病诱导来激活NF-κB的疾病。(2)现有技术的描述过去的几年中，分子和细胞生物学的发展已有助于我们理解细胞在有丝分裂进程中发生的细胞增殖和特定活动的机理。例如“Progress inCell Cycle Research”第1卷，L.Meijer，S.Guidet和H.Y.L.Tung编；Pleuum Press，New York，1995出版。这些研究表明，通过称作依赖性细胞周期蛋白激酶的一类丝氨酸/苏氨酸激酶来控制细胞周期的渐进。这些酶包括(a)催化蛋白、利用ATP作为底物、称作依赖细胞周期蛋白激酶(CDK)；和(b)调节蛋白，称作细胞周期蛋白(Cyclin)。不同的Cyclin-CDK组合控制如生长、DNA复制和细胞分裂的发生。CDK类酶的一个重要成员是CDK2。已表明CDK2活性是哺乳动物细胞周期渐进在G1/S边界上所必须的。注射微量直接抗CDK2抗体能阻断人二倍体成纤维细胞进入细胞周期的S阶段。人的骨肉瘤细胞中CDK2显性失活突变体有类似的作用。总之，这些研究表明抑制细胞CDK2活性将防止细胞通过有丝分裂周期的发展并诱导在S阶段前生长的停止。与这类观点一致，用olomoucine(2-(羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤)进行的体外研究表明它是CDK2的一种特异性抑制剂，其IC50大约为2.1μg/ml。参见J.Vesely等；Eur.J.Biochem 224，771-786(1994)及L.Meijer，“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”，351-356页、干于“Progress in Cell Cycle Research”第1卷，L.Meijer，S.Guidet和 H.Y.L.Tung编，Plenum Press，New York，1995出版。在使用哺乳动物细胞于培养物中进行的体内研究表明olomoucine在大约50μg/ml浓度时抑制细胞增殖。在本专利技术中我们开发了一些生物活性显著强于olomoucine的化合物。在使用哺乳动物细胞的体内的研究表明本专利技术公开的某些化合物以明显低于olomoucine的浓度抑制细胞增殖。近来，在受激的人体脐静脉内皮细胞的细胞质中描述了IκB-α激酶的活性。已确定本专利技术的某些化合物是强的和特异性的IκB-α激酶抑制剂、可防止体内和体外信号诱导NF-κB激活及细胞因子的合成。杂二聚体转录因子NF-κB的激活是一个复杂的过程。在未受激细胞中，NF-κB(p50/p65)杂二聚体位于胞质溶液中，在此与抑制体亚单位IκB-α复合，IκB-α与NF-κB结合，屏蔽其核定位信号并防止向核移位。细胞受各种信号(如脂多糖)刺激时，IκB-α在蛋白酶体作用下快速磷酰化，单一化和降解。IκB-α的降解作用使NF-κB得以移位到核中，在此它激活各种炎症反应基因转移。这些观察表明IκB-α激酶是一具有吸引力的研究目标，用于鉴明一些抑制剂是否可用于治疗那些需要激活NF-κB来诱发疾病的炎症疾病。本专利技术也提供一种药物组合物，该组合物包括一种2，6，9-三取代嘌呤化合物及一种可药用载体。本专利技术进一步提供一种用于抑制细胞增殖的方法，该方法包括给予需要该化合物的哺乳动物有效量的2，6，9-三取代嘌呤化合物。本项专利技术的一个实施方案是具有下式的2，6，9-三取代嘌呤组合物。 式中R1为卤素或R1’-X其中X为NH，O，S，S(O2)。在该组合物中，R1’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，各自具有1-20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、CF3、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21，SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23、CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。此外，在该组合物中，R2是氢或选自如下一组基团的烃基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团每个具有20个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、SO2NR20CO2R21、NR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、N(R20)C(NR20)NHR23、NR20SO2R21、OR20、OCONR20R23、OCONR20SO2R21、OCONR20R23CN、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21和COR20。而且组合物中的R3是卤素、羟基、硫基、烷氧基、烷硫基、烷基、-NR4R5或具有下式的组成部分 其中m＝1-3，n＝1-3，o=1，3，Y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟基、烷氧基、烷基硫羟基；R4和R5各自独立地为卤素、OR20、NR20R23或选自如下一组基团的烃基烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，这些基团每个具有1-20个碳原子，上述烷基、酰基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用1-3个取代基选择取代，取代基独立选自如下一组基团卤素、芳基、杂芳基、杂环基、R22、SR20、S(O)R21、SO2R21、SO2NR本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的２，６，９－三取代嘌呤组合物：＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↓［１］为卤素或Ｒ１’－Ｘ其中Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ↓［２］）；Ｒ↓［１］’为烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述每个基团具有１－ ２０个碳原子，所述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用１－３个独立选自如下一组基团的取代基选择取代：卤素、芳基、ＣＦ↓［３］、杂芳基、杂环基、Ｒ↑［２２］、ＳＲ↑［２０］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２１］、ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、Ｎ（Ｒ↑［２０］）Ｃ（ＮＲ↑［２０］）ＮＨＲ↑［２３］、ＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＯＲ↑［２０］、ＯＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＯＣＯＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＯＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２０］、ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＣＯＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］和ＣＯＲ↑［２０］；Ｒ↓［２］为氢或 选自如下一组基团的烃基：烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基，上述基团每个具有１－２０个碳原子，上述烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基和链炔基可用１－３个独立选自如下一组基团的取代基选择取代：卤素、芳基、杂芳基、杂环基、Ｒ↑［２２］、ＳＲ↑［２０］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２１］，ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、Ｎ（Ｒ↑［２０］）Ｃ（ＮＲ↑［２０］）ＮＨＲ↑［２３］、Ｒ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２１］、ＯＲ↑［２０］，ＯＣＯＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２３］、ＯＣＯＮＲ↑［２０］Ｓ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特T卢姆，彻里L布卢姆，理查德麦克曼，迈克尔M威克，史蒂文R肖，杰弗里A扎布沃茨基，普拉巴易卜拉欣，
申请(专利权)人：CV治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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