用于治疗癌症的包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK4/6)抑制剂和mTOR抑制剂的组合制造技术

用于治疗癌症的CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的组合。本专利技术也涉及该组合在控制过度增殖疾病如癌症中的用途。相关
技术介绍
肿瘤的发展与CDK及其调节物的遗传改变和失调紧密相关，暗示CDK抑制剂可用于抗癌治疗。事实上，早期的结果暗示转化细胞和正常细胞的区别在于其对于如细胞周期蛋白D/CDK4/6的要求，因此有可能开发出新的抗肿瘤试剂，其没有常规细胞毒性和细胞增 殖抑制药物所观察到的一般宿主毒性。CDK的功能是磷酸化某些蛋白质从而将其激活或者使其失活，所述蛋白包括如视网膜母细胞瘤蛋白质、核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已发现多组化合物通过CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增埴特性(參见综述Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug DiscoveryDev. 2001，4，623-634)。在分子水平介导CDK/细胞周期蛋白复合物的活性需要一系列的刺激性和抑制性磷酸化或去磷酸化事件。⑶K磷酸化由ー组⑶K活化激酶(CAK)和/或激酶如wee I、Mytl和Mikl进行。去磷酸化则由磷酸酶如cdc25 (a和c)、pp2a或KAP进行。CDK/细胞周期蛋白复合物活性还可由两个内源性细胞蛋白质抑制剂家族调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白质特异性与CDK4和CDK6结合。pl6ink4(也称为MTS1)是ー种潜在的肿瘤抑制基因，其在大量的原发性癌症中突变或删除。Kip/Cip家族包含蛋白质如p21eipl’Wafl、p27Kipl和p57kip2，其中p21由p53诱导，并且能够使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)复合物失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中观察到p27的异常低水平表达。相反，已经显示，在实体瘤中，细胞周期蛋白E的过量表达与病人预后差相关。细胞周期蛋白Dl的过量表达与食道癌、乳腺癌、鳞癌和非小细胞肺癌相关。上文概述了 CDK及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键作用。还描述了⑶K在其中发挥重要作用的一些生化通路。因此十分希望开发使用靶向⑶K类群或靶向特定CDK的治疗方法治疗增殖性紊乱如癌症的单ー疗法。因此，持续需要发现治疗人疾病的新的治疗试剂。mTOR是主要发现于细胞的胞质中的激酶蛋白。它作为细胞増殖、血管新生和细胞代谢相关的许多生物过程的中心调节物。mTOR主要通过打开和关闭细胞翻译机器发挥作用，翻译机器包括核糖体并负责蛋白质合成。mTOR是多个细胞信号转导途径的关键胞内汇合点。mTOR通过对于细胞中位于其上游的通路所传递的激活或抑制信号产生反应，从而发挥其调节功能。多种生长因子(包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子I (IGF-I))、激素(雌激素、孕酮)、和营养(葡萄糖、氨基酸)或氧气的存在或缺少都会激活这些不同的信号转导途径。在患有多种不同类型癌症的病人中，这些信号转导途径的ー种或多种被异常活化，导致细胞增殖失调、肿瘤血管新生和细胞代谢异常。
技术实现思路
本专利技术提供包含抑制⑶K4/6通路的第一试剂和抑制mTOR即mTOR激酶活性及其下游效应物的第二试剂的组合。在另一方面，本专利技术提供组合，其包括含有治疗有效量的抑制CDK4/6的第一试剂、抑制mTOR激酶活性的第二试剂和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本专利技术提供了治疗有效量的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含抑制⑶K4/6通路的第一试剂和抑制mTOR激酶活性和下游效应物的第二试剂，或其药学上可接受的盐或药物组合物。本专利技术具有治疗癌症，特别是视网膜母细胞瘤蛋白质(视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白质或PRb)阳性的癌症的治疗用途。此类癌症类型包括套细胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、 非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌、食道癌和脂肪肉瘤。可将上述组合和组合物施用于包含细胞或组织的系统，以及人类患者或动物个体。附图简要说明图I显示⑶K4/6和mTOR抑制剂的组合引起的生长抑制增强。使用Jeko-I套细胞淋巴瘤细胞评价对于细胞生长的影响。显示了与对照(100%)相比的％生长。化合物Al是⑶K4/6抑制剂，化合物BI是mTOR抑制剂。当同时用Al和BI化合物共同处理Jeko-I细胞时，观察到A1+B1组合抑制生长。图中所示为使用的实际浓度。图2是在Jeko-I套细胞淋巴瘤细胞系中对⑶K4/6和mTOR抑制剂组合的等效图分析。化合物Al和BI分别是⑶K4/6和mTOR抑制剂。使用造成50%生长抑制的浓度构建所示图。点线I代表当Al和BI的效果组合时，预测简单加成的生长抑制。线2是观察到的生长抑制，表明A1/B1组合引起強烈的协同生长抑制。图3在MDA-MB453乳腺癌细胞系中⑶K4/6和mTOR抑制剂组合的等效图分析。化合物Al和BI分别是⑶K4/6和mTOR抑制剂。与上述图2相似，使用造成50%生长抑制的浓度构建所示图，点线I代表预测的简单加成的生长抑制。线2是观察到的生长抑制，表明A1/B1组合引起強烈的协同生长抑制。图4显示在Jeko-I套细胞淋巴瘤异种移植物模型中，化合物Al与化合物BI组合增强了肿瘤生长延滞。治疗开始35天后停止给药(移植后56天)，允许肿瘤再次生长。联合给药组显著增强了肿瘤生长延滞(20天)。图5显示在PANC-I胰腺癌异种移植物模型中，化合物Al与化合物BI的组合增强了肿瘤生长延滞和肿瘤生长抑制，肿瘤体积(图5A)和存活百分比(图5B)。治疗开始22天后停止给药，允许肿瘤再次生长。联合给药组显著增强了肿瘤生长延滞(18天)。图6显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物Al和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图7显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物Al和mTOR抑制剂化合物B2的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图8显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A4和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图9显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A2和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。附图说明图10显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A3和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图11显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A6和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理 Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑制矩阵，以及等效线图。图12显示，当使用⑶K4/6抑制剂化合物A5和mTOR抑制剂化合物BI的组合处理Jeko-I细胞吋，使用CHALICE软件处理所得抑制值以产生抑制和ADD超量抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·博兰德，C·T·布雷恩，S·杜什，S·金，马建国，J·穆尔蒂，H·张，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：
国别省市：