经巩膜递送制造技术

伴随眼睛后段中组织的疾病可以通过向那些组织经巩膜施用治疗剂来有效治疗。用于治疗剂使之穿过巩膜并到达这些组织的组合物、装置和方法包括在巩膜附近或巩膜内的注射溶液或悬浮液和在巩膜附近或巩膜内的含有治疗剂的移植性固体结构。可以用这些方法施用雷帕霉素或相关化合物，以便治疗伴随年龄相关的黄斑变性的脉络膜新血管形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经巩膜递送相关申请本申请要求2003年9月18日提交的美国临时申请号60/503,840(律师案卷号559093000200，题目为经巩膜递送)的优先权，将该临时申请的内容在此处完整引入作为参考。领域本文描述了通过经巩膜递送治疗剂治疗眼睛疾病、尤其是通过经巩膜递送雷帕霉素治疗湿性AMD的方法、组合物和装置。背景眼睛的视网膜包含检测光的视锥和视杆。在视网膜中央是直径约为1/3至1/2厘米的黄斑。由于视锥密度较高，所以黄斑提供了详细的视觉，尤其在中央(凹)处。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层都被移位到一侧(而不是在视锥上静止)，从而使光能够以更加直接的路线到达视锥。在视网膜下面是脉络膜，其包含包埋在纤维组织中的一组血管以及覆盖在脉络膜层上的深着色上皮。脉络膜血管为视网膜(尤其是其视细胞)提供营养。目前存在尚无疗法或当前疗法尚不是最佳疗法的多种视网膜病症。视网膜病症，例如葡萄膜炎(色素层炎症：虹膜、睫状体和脉络膜)、黄斑变性、黄斑水肿、增殖型糖尿病视网膜病和视网膜剥离一般都是用常规疗法难以治愈的视网膜病症。年龄相关的黄斑变性(AMD)是造成美国大于60岁年龄人群视力严重丧失的主要原因。AMD以萎缩形式或以较不常见的渗出性形式发生。萎-->缩形式的AMD也称为“湿性AMD”，而渗出性形式的AMD也称为“湿性AMD”。在渗出型AMD中，血管从脉络膜内层发展起来，通过布鲁赫膜(Bruch’s membrane)中的缺陷，在有些病例中是通过下面的视网膜色素上皮细胞中的缺陷。从这些脉管溢出的血清或血性渗出物的形成导致黄斑区纤维血管的瘢痕化，并伴随视神经视网膜的变性、视网膜色素上皮细胞的脱离和眼泪、玻璃体出血以及中央视觉的永久丧失。该过程是AMD患者中大于80％的视力显著丧失病例的原因。当前湿性AMD尚无理想疗法。现有或即将出现的疗法包括激光光凝术、光动力疗法、使用聚乙二醇化的适体的疗法和使用某些小分子试剂的疗法。最近已有几项研究描述了激光光凝术在治疗伴随AMD的初发或复发的新生血管损伤中的用途(Arch.Ophthal.中的斑点光凝术研究小组(1991)109：1220；Arch.Ophthal.109：1232；Arch.Ophthal.109：1242)。不幸地，中央凹下损伤的AMD患者在接受激光治疗的3个月后，其视敏度(平均3lines)相当严重地下降。此外，治疗两年以后，经治疗的眼睛仅具有略微好于未治疗眼睛的视敏度(分别是20/320和20/400的平均值)。此方法的另一缺陷是外科手术之后视力立即变得更糟。光动力疗法(PDT)是光线疗法的一种形式，是包含使用光线在受试者中产生有益反应的所有疗法的术语。理想地，PDT破坏不需要的组织而剩下正常组织。一般地，对受试者施用称为光敏剂的化合物。通常，单独的光敏剂对受试者具有很小的作用或没有作用。当光(通常来自激光)照射在包含光敏剂的组织时，光敏剂被活化并开始破坏靶组织。由于提供给受试者的光线被限制在特定的靶区域，所以PDT能够用于选择性地靶定异常组织，从而让出周围的健康组织。当前用PDT来治疗诸如AMD的视网膜疾病。PDT是目前治疗AMD患者中央凹下脉络膜新生血管化的主要方法(用维替泊芬(Verteporfin)治疗年龄相关的黄斑变性中中央凹下脉络膜新血管形成的光动力疗法(TAP研究小组)Arch Ophthalmol.1999 117：1329-1345)。大多数病例都证实脉络膜新生血管(CNV)是难以治疗的。常规的激光-->治疗能够在不涉及视网膜中央的所选病例中切除CNV，并且能够帮助维持视力，但这仅限于约10％的病例。不幸地，即使进行了成功的常规激光光凝术，约50-70％的眼睛中会重新有新血管形成(3年后50％，5年时＞60％)。(斑点光凝术研究小组，Arch.Ophthalmol。204：694-701(1986))。此外，由于CNV对激光治疗而言过大，或者不能确定其位置以至于医师不能精确对准激光，所以许多患有CNV的患者不是激光疗法好的候选人。尽管高达50％的中央凹下CNV新病例使用光动力疗法，但其比自然状态只有微弱效果，而且其通常延缓视力丧失的进程而非改善视力(这对中央凹下损伤而言已经降为第二位)。PDT既非预防性的也非最终的。每个受试者通常需要几次PDT治疗，而且附加地，一些亚型的CNV疗效不如其它亚型。虽然当前有玻璃体内醋酸去炎松的一些标签外(off label)用途，但是没有其它针对中央凹下CNV的广泛接受的疗法。(使用维替泊芬和玻璃体内曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)治疗脉络新血管形成的联合光动力疗法。Ophthalmol 2003：110：1517-1525)。因此，存在对能够用来最优地预防或显著地抑制脉络膜新血管形成以及预防和治疗湿性AMD的方法、组合物和装置的长期需求。除了AMD以外，脉络膜新血管形成还伴随着诸如眼假组织胞浆菌病综合症(presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近视性变性、血管样条纹症、特发性中心浆液脉络膜视网膜病、视网膜和/或脉络膜的炎症状况以及眼外伤的视网膜病症。伴随新血管形成的生血管损伤发生在大范围的病症中，这些病症包括糖尿病性视网膜病、静脉闭塞、镰状红细胞视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜剥离、眼缺血和创伤。葡萄膜炎是另一种已经证实用现存疗法难以治愈的视网膜病症。葡萄膜炎是表明色素层任何组分炎症的通用术语。眼睛的色素层由虹膜、睫状体和脉络膜组成。上面的视网膜炎症(称为视网膜炎)或者视神经炎症(称为视神经炎)可以伴随或不伴随葡萄膜炎发生。最常见地，在解剖学上将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或弥散葡萄膜炎。后葡萄膜炎表示视网膜炎、脉络膜炎或视神-->经炎许多形式中的任意一种。弥散葡萄膜炎意味着涉及眼睛包括前部、中间和后部结构的所有部分的炎症。葡萄膜炎的症状和病征很敏感，并可以依赖炎症的位置及严重性有相当大的变化。对于后葡萄膜炎，最常见的症状包括存在视觉模糊(floater)和视力下降。在患有后葡萄膜炎的受试者中还可能在玻璃体液中存在细胞、在视网膜和/或其下的脉络膜中存在白色或黄-白色损伤、以及存在渗出性视网膜剥离、视网膜脉管炎和视神经水肿。葡萄膜炎的眼并发症可能产生严重并不可逆的视力丧失，尤其是未能确诊或未进行适当治疗时。后葡萄膜炎最常见的并发症包括视网膜剥离、视网膜、视神经或虹膜的新血管形成和囊样黄斑水肿。如果在黄斑内即视网膜的中央对视力最关键的5％区域出现背景性糖尿病性视网膜病变(BDR)中提到的肿胀、渗漏和硬性渗出物，那么就会发生黄斑水肿(ME)。背景性糖尿病性视网膜病变(BDR)一般由因视网膜微循环变化引起的视网膜微观动脉瘤组成。这些微观动脉瘤通常是视网膜病中用检眼镜检查时可见的最早变化，为视网膜中分散的红点，其中细小、微弱的血管已经向外膨胀。在背景性糖尿病性视网膜病变中的眼科发现进一步发展到脱脂棉斑、视网膜内出血、从视网膜毛细管漏出液体以及视网膜渗出物。所述血管渗透性的增加也涉及诸如血管内皮生长因子的局部生长因子水平的提高。黄斑富含视锥，视锥是检测颜色以及白天视觉所依赖的神经末梢。当增加的毛细本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人湿性年龄相关的黄斑变性的方法，所述方法包括向人的眼睛经巩膜施用有效治疗湿性年龄相关的黄斑变性的量的雷帕霉素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-18 60/503,8401.治疗人湿性年龄相关的黄斑变性的方法，所述方法包括向人的眼睛经巩膜施用有效治疗湿性年龄相关的黄斑变性的量的雷帕霉素。2.权利要求1的方法，其中所述眼睛有具有外巩膜表面的巩膜，并且通过将含有雷帕霉素的递送系统接近外巩膜表面放置来经巩膜施用雷帕霉素。3.权利要求2的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统包含固体雷帕霉素核心。4.权利要求3的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统还含有雷帕霉素基本不透的衬垫部分。5.权利要求2的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统包含雷帕霉素颗粒的悬浮液。6.权利要求5的方法，其中所述雷帕霉素颗粒具有小于约50μm的平均直径。7.权利要求2的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统包含分散在聚合物植入物中的雷帕霉素。8.权利要求7的方法，其中所述聚合物植入物是可生物降解的聚合物植入物。9.权利要求7的方法，其中所述聚合物植入物是不可生物降解的聚合物植入物。10.权利要求8或权利要求9的方法，其中所述聚合物植入物还包含雷帕霉素不透的衬垫。11.权利要求8或权利要求9的方法，其中将所述聚合物植入物成形为缝线。12.权利要求11的方法，其中所述缝线具有小于约10cm的长度和小于约2mm的直径。13.权利要求8或权利要求9的方法，其中将所述聚合物植入物成形-->为卷曲纤维。14.权利要求13的方法，其中所述卷曲纤维具有小于约5cm的长度和小于约1mm的直径。15.权利要求8或权利要求9的方法，其中将所述聚合物植入物成形为盘。16.权利要求8或权利要求9的方法，其中所述聚合物植入物具有巩膜表面部分用于放置在眼睛的外巩膜表面上，并且所述巩膜表面部分具有小于约0.5cm2的面积，通过该巩膜表面部分将雷帕霉素递送至外巩膜表面。17.权利要求8或权利要求9的方法，其中所述聚合物植入物具有巩膜表面部分用于放置在眼睛的外巩膜表面上，并且该巩膜表面部分包含生物粘性层。18.权利要求8或权利要求9的方法，其中所述聚合物植入物具有包含许多突出物的巩膜表面部分，并且由此聚合物植入物的巩膜表面部分将聚合物植入物锚定到眼睛的外巩膜表面。19.权利要求8或权利要求9的方法，其中所述聚合物植入物包含用涂料涂布的含有雷帕霉素的部分，并且其中所述涂料中的雷帕霉素浓度低于含有雷帕霉素的部分中雷帕霉素的浓度。20.权利要求19的方法，其中所述涂料中雷帕霉素的浓度使得雷帕霉素从涂料中的释放不递送伤口愈合抑制量的雷帕霉素。21.权利要求2的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统包含溶解于溶剂中的雷帕霉素。22.权利要求2的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统经巩膜递送一定量的雷帕霉素，所述一定量足够在延长的时间段内保持有效治疗湿性年龄相关的黄斑变性。23.权利要求22的方法，其中所述含有雷帕霉素的递送系统经巩膜递送的雷帕霉素的量足够治疗湿性年龄相关的黄斑变性至少约3周。24.治疗、抑制或预防受试者眼睛内血管发生的方法，该方法包括向-->眼睛经巩膜施用有效治疗、抑制或预防血管发生的量的治疗剂。25.权利要求24的方法，其中所述血管发生是脉络膜新血管形成。26.权利要求24的方法，其中所述受试者具有黄斑变性的诱因并且所述方法预防或延迟受试者眼睛中血管发生的发作。27.权利要求24的方法，其中所述受试者患有黄斑变性并且所述方法治疗、抑制或导致受试者眼睛中血管发生消退。28.权利要求26或权利要求27的方法，其中所述黄斑变性是年龄相关的黄斑变性。29.权利要求28的方法，其中所述年龄相关的黄斑变性是湿性年龄相关的黄斑变性。30.权利要求24的方法，其中所述治疗剂是抑免蛋白结合性化合物。31.权利要求24的方法，其中所述化合物选自limus家族化合物。32.权利要求24的方法，其中所述化合物选自雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578及其类似物、盐和酯。33.权利要求24的方法，其中所述眼睛有具有外巩膜表面的巩膜并且通过贴近外巩膜表面放置含有治疗剂的递送系统来经巩膜施用治疗剂。34.权利要求33的方法，其中所述含有治疗剂的递送系统包含固体治疗剂核心。35.权利要求34的方法，其中所述含有治疗剂的递送系统还含有治疗剂基本不透的衬垫部分。36.权利要求33的方法，其中所述含有治疗剂的递送系统包含治疗剂颗粒的悬浮液。37.权利要求36的方法，其中所述治疗剂颗粒具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：ER库珀，DM克兰曼，T尼瓦焦利，PJM多尔，S穆德姆巴，
申请(专利权)人：马库赛特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]