有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物产品，包括以下组合：(i)MET抑制剂和(ii)EGFR抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其前药，所述成分共同发挥作用治疗增殖性疾病，以及涉及对应的药物制剂、用途、方法、工艺、商业包装和相关发明专利技术实施方式。

Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their applications

The invention relates to pharmaceutical products, including the following combinations: (I) met inhibitors and (II) EGFR inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or prodrugs thereof, wherein the components work together to treat proliferative diseases, and the corresponding pharmaceutical preparations, uses, methods, processes, commercial packaging and related embodiments of the invention.

【技术实现步骤摘要】
有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
技术实现思路
本公开涉及药物组合，如产品，包括以下组合：(i)MET抑制剂和(ii)EGFR(ErbB-1)抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其前药，所述成分共同发挥作用治疗增殖性疾病，以及涉及对应的药物制剂、用途、方法、工艺、商业包装和相关专利技术实施方式。专利技术背景设计成针对单个分子靶标的药物通常不适合防治有一个以上靶标作为病因(多基因疾病)的疾病，如癌症或其它增殖性疾病。为防治这类疾病，一种方法是使用单一多靶点药物——然而，这需要导致疾病显现的所述靶标都被所考虑药物命中。另一方面，多靶点药物可能导致不需要的副作用，因为其还可对不参与疾病显现的靶标产生影响。另一不同的方法是使用药物组合作为多靶点药物。在最好的情况下，这可产生合并效率如协同作用，因而能降低单一药物单独使用时导致的副作用。偶尔，这样的药物组分(组合伴侣)可影响单独靶标以产生组合效应，并因而在个体细胞内或在不同组织的不同细胞内产生超出单一化合物可实现和/或分别考虑其单独效果时的组合效应，其途径相同或不同。或者，一种组分可改变另一组分达到其靶标的能力，如通过抑制流出泵等。或者，所述组合伴侣可结合同一靶标的不同位点。这些靶连接变体通过大量增加对组合可能有用或没用的可能相互作用类型来阻碍搜索合适组合。然而，许多情况下使用这类药物可能不会发现所需协作或甚至协同作用。由于成对(r＝2)药物组合数目根据公式n！/(r！(n-r)！)随着测试试剂数目n而增加(如测试2000种试剂会产生1,999,000种独特成对组合)，需要高效率的合适筛选方法。另外，考虑任何组合前，有一个关键性要求是鉴定偶然参与或辅助疾病显现的途径、酶、代谢状态等。许多情况下，甚至根本不知道给定疾病是多基因疾病。因此，对合适组合和量的搜索可恰当地描述为如同大海捞针。原癌基因(MET)编码蛋白肝细胞生长因子受体(HGFR)，所述受体具有酪氨酸激酶活性且对胚胎发育和伤口愈合至关重要。受肝细胞生长因子受体(HGFR)刺激后，MET诱导数种生物反应，导致浸润性生长。异常MET活化在包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌在内的多种恶性肿瘤类型中启动肿瘤生长、形成新血管(血管生成)和转移。已知一些MET激酶抑制剂，或者HGF诱导MET(＝HGFR)活化的抑制剂。c-MET(或c-MET信号通路)在正常组织和人类恶性肿瘤如癌中的生物功能已有充分记载(Christensen,J.G.等,CancerLett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,TrendsinMol.Med.2005,11(6):284-292)。失调的c-Met(c-MET)通路在肿瘤形成、生长、维持和发展中起重要作用且有时是成因(在基因改变的情况中)(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4(12):915-925；Boccaccio,C.等,Nat.Rev.Cancer2006,6(8):637-645；Christensen,J.G.等,CancerLett.2005,225(1):1-26)。HGF和/或c-Met在绝大部分人类癌症中过表达，且通常与不良临床结果相关，如疾病更具侵袭性、疾病发展、肿瘤转移和患者存活期缩短。此外，HGF/c-Met蛋白水平高的患者更耐受化疗和放疗。除了异常HGF/c-Met表达外，c-Met受体还能通过基因突变(胚系和体细胞)和基因扩增在癌症患者中激活。尽管基因扩增和突变是患者中报告的最常见基因改变，所述受体还能通过缺失、截断、基因重排来激活。c-MET参与的多种癌症包括但不限于：癌(如膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、肝胆管型肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉瘤(如MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；血液系统恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病)；和其它瘤(如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤(www.vai.org/met/；Christensen,J.G.等,CancerLett.2005,225(1):1-26)。活化c-MET通路引起肿瘤形成和发展且可以是有效癌症介入治疗的良好靶标的观点通过数个临床前研究得到进一步强化(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.CellBiol.2003,4(12):915-925；Christensen,J.G.等,CancerLett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,TrendsinMol.Med.2005,11(6):284-292)。例如，研究显示tpr-met融合基因、c-met过表达和活化c-met突变(本文中统称为MET)都导致多种模型细胞系的致癌性转化并引起小鼠中的肿瘤形成和转移。更重要的是，显著抗肿瘤(有时是肿瘤消退)和抗转移活性通过试剂在体外和体内显示，所述试剂特异性损伤和/或阻断HGF/c-MET信号转导。这些试剂包括抗HGF和抗c-Met抗体、HGF肽拮抗剂、诱骗c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、显性失活c-Met突变、c-Met特异反义寡核苷酸和核酶、以及选择性小分子c-Met激酶抑制剂(Christensen,J.G.等,CancerLett.2005,225(1):1-26)。除了癌中已确定的作用外，异常HGF/MET信号转导还参与动脉粥样硬化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎性和自体免疫疾病、脑血管疾病、心血管疾病、与器官移植相关的病症(Ma,H.等,Atherosclerosis.2002,164(1):79-87；Crestani,B.等,Lab.Invest.2002,82(8):1015-1022；Sequra-Flores,A.A.等,Rev.Gastroenterol.Mex.2004,69(4)243-250；Morishita,R.等,Curr.GeneTher.2004,4(2)199-206；Morishita,R.等,Endocr.J.2002,49(3)273-284；Liu,Y.,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2002,11(1):23-30；Matsumoto,K.等,KidneyInt.2001,59(6):2023-2038；Balkovetz,D.F.等,Int.Rev.Cytol.1999,186:225-250；Miyazawa,T.等,J.Cereb.BloodFlowMetab.1998,18(4)345-348；Koch,A.E.等,ArthritisRheum.1996,39(9):1566-1575；Futamatsu,H.等,Circ.Res.2005,96(8)823-830；Eguchi,S.等,Clin.Transplant.1999,13(6)536-544)。表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗带有EGFR突变、c-MET扩增的对象的药物组合，所述组合包括(i)MET酪氨酸激酶抑制剂和(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其各自前药，和至少一种药学上可接受载体，其特征在于，其中所述MET酪氨酸激酶抑制剂是2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。/n

【技术特征摘要】
20120403 US 61/619,4901.一种用于治疗带有EGFR突变、c-MET扩增的对象的药物组合，所述组合包括(i)MET酪氨酸激酶抑制剂和(ii)EGFR酪氨酸激酶抑制剂，或其各自药学上可接受盐、或其各自前药，和至少一种药学上可接受载体，其特征在于，其中所述MET酪氨酸激酶抑制剂是2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基)-咪唑并[1,2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。


2.如权利要求1的组合，其特征在于，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、培利替尼、来那替尼或西妥昔单抗，或其各自药学上可接受盐。


3.如权利要求1的组合，其特征在于，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是埃罗替尼，或其各自药学上可接受盐。


4.如权利要求1的组合，其特征在于，所述EGFR酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼，或其各自药学上可接受盐。


5.如权利要求1-4中任一项所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·提耶德，C·沙特奈里沃戴，M·伊托，B·彭，龚瑛，M·阿基莫夫，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH