本发明专利技术在其许多实施方案中提供作为细胞周期素依赖性激酶（ＣＤＫ）抑制剂的一类吡唑并［１，５－ａ］嘧啶化合物，制备这些化合物的方法，含有一或多种这些化合物的医药组合物，制备包含一或多种这些化合物的医药制剂的方法和使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与ＣＤＫ相关的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物，含 有这些化合物的医药组合物和4吏用这些化合物和组合物以治疗诸如癌 症、炎症、关节炎、病毒性疾病、诸如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease) 的神经退化性疾病、心血管疾病和真菌病的疾病的方法。
技术介绍
细胞周期素依赖性激酶(CDK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为支持 细胞周期和细胞增殖的驱动力。个别CDK(诸如CDK1、 CDK2、 CDK3、 CDK4、 CDK5、 CDK6和CDK7、 CDK8和其类似物)在细胞周期进程中发 挥独特作用且可分为G1、 S或G2M期酶。不受控制的增殖为癌细胞的特 点，且CDK功能的误调控在许多重要实体肺瘤中以高频率发生。CDK2 和CDK4特别受关注，原因在于其活性在各种人类癌症中常常被误调控。 对细胞周期的Gl至S期的进程而言需要CDK2活性，且CDK2为Gl检查点 的关键组份之一。检查点用来维持细胞周期事件的正确顺序，且允许细 胞对损伤或对增殖信号作出反应，而癌细胞中的正确检查点控制的丧失 促使肿瘤形成。CDK2路径在肿瘤抑制基因功肯&(例如p52、 RB和p27)和 致癌基因活化(细胞周期素E)的程度上影响肿瘤形成。许多报导已表明 CDK2的共活化剂细胞周期素E和抑制剂p27在乳癌、结肠癌、非小细胞 肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤癌、 卵巢癌和其它癌症中分别过度表达或欠表达。已显示其改变的表达与增 强的CDK2活性程度和不良的综合存活率相关。此观察结果使得CDK2 和其调控路径成为多年研发的引人注目的目标，文献中已报导许多腺苷5'-三磷酸盐(ATP)竟争性小有机分子以及肽作为用于癌症的可能治疗的 CDK抑制剂。U.S. 6,413,974(第1行、第23列至第15行、第10列)提供各种 CDK的充分描述和其与各种类型癌症的关系。CDK抑制剂是已知的。例如，黄酮吡醇(flav叩indol)(式I)为目前正 在进行的人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A. M. Sanderowicz等人， J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999。<formula>formula see original document page 12</formula>其它已知的CDK抑制剂包括(例如)奥罗莫辛(olomoucine)(J. Vesely 等人，Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771國786)和柔司威汀(roscovitine)(I. Meijer等人，Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536)。 U.S. 6,107,305描述 作为CDK抑制剂的某些吡唑并吡啶化合物。来自'305专利的例示 性化合物具有式II:<formula>formula see original document page 12</formula>式nK. S. Kim等人，J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927和WO 02/10162 公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。吡唑并嘧咬是已知的。例如，WO 92/18504、 WO 02/50079、 WO 95/35298、 WO 02/40485、 EP 94304104.6、 EP 0628559(相当于美国专利 第5,602,136号、第5,602,137号和第5，571,813号)、U.S. 6,383,790、 Chem.Pharm. Bull., (1999) 42 928、 J. Med. Chem., (1977)巡，296、 J. Med. Chem., (1976) 1￡ 517和Chem. Pharm. Bull., (1962)辺62(V厶开了各种吡唑并嘧 啶。应将用于本申请的以下专利^L为本专利技术的部分2005年10月6日申 请的美国申请第11/244，776号(其作为US 2006/0040958在2006年2月23日 公开)和2003年9月3日申请的美国申请第10/654,157号(其作为US 2004/0102451/>开)。对用以治疗与CDK相关的疾病和病症的新化合物、制剂、治疗和疗 法存在需求。因此，本专利技术的目标提供可用于治疗或预防或改善这些疾 病和病症的4b合物。专利技术摘要上述美国申请第ll/244,776号在其许多实施方案中提供作为细胞周 期素依赖性激酶抑制剂的一类新颖吡唑并嘧啶化合物，制备这些 化合物的方法，包含一或多种这些化合物的医药组合物，制备包含一或 多种这些化合物的医药制剂的方法和使用这些化合物或医药组合物治 疗、预防、抑制或改善一或多种与CDK相关的疾病的方法。在一方面中，美国申请第11/244,776号公开了 一种化合物或该化合 物的医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，该化合物具有式m中 所示的一般结构式III其中R为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代或任选独立地被一或多个可 相同或不同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组卣 素、烷基、芳基、环烷基、CF3、 OCF3、 CN、 -OR5、 -NR5R6、 -C(R4R5)nOR5、 -C(02)R5、 -C(O)R5、 -C(0)NR5R6、 -SR6 、 -S(02)R7 、 -S(02)NR5R6 、 -N(R5)S(02)R7、 -N(R5)C(0)R》-N(R5)C(0)NR5R6;13R"选自由下列各基团组成的组R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、 CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4、被l-6个可相同或不 同、且独立地选自以下稍后所示对R9所列定义的I^基团取代的烷基<formula>formula see original document page 14</formula>其中R"的上述定义中的芳基可未被取代或任选被一 或多个可相同或不 同的部分取代，各部分独立地选自由下列各部分组成的组卤素、CN、 -OR5、 SR5、 -CH2OR5、 -C(O)R5、 -S〇3H、 -S(02)R6、 -S(02)NR5R6、 -NR5R6、 -C(0)NR5R6、陽CF3和画OCF3;R3选自由下列各基团组成的组H、卤素、-NR5R6、 -C(O)OR4、 -C(0)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基、<formula>formula see original document page 14</formula>其中RS的这些烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基和杂芳基烷基中的各种以及其结构刚在上文对于W所展示的杂 环基部分可被取代或任选独立地被一或多个可相同或不同的部分取代， 各部分独立地选自由下列各部分组成的组卣素、烷基、芳基、环烷基、 CF3、 CN、 -OCF3、 -(CR4R5)nOR5、 -OR5、 -NR5R6、 -(CR4R5)nNR5R6、 -C(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式的化合物， ＊＊＊ 或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ古奇，K帕拉奇，MP多怀尔，MA西迪昆，PAP兰迪，DB贝兰格，B赫曼，PJ克伦，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。