本发明专利技术涉及新的式（Ⅱ）和式（Ⅰ）依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂（ｃｄｋｓ），以及尤其但不仅仅为ｃｄｋ／细胞周期蛋白复合物抑制剂，其中取代基如权利要求书定义。如本文中所述，本发明专利技术抑制剂能抑制细胞周期机器，因此可有效调节细胞周期进程，最终控制细胞生长和分化。此类化合物可有效治疗患者的过度细胞增殖相关性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】I.专利
本专利技术普遍地涉及用作依赖细胞周期蛋白的激酶(cdk)抑制剂的化合物、含这类化合物的药用组合物、配制药用组合物的方法，或用这类化合物治疗癌症、或增殖性疾病或其它疾病的方法，以及用于制备这类化合物的中间体和方法。II.专利技术背景生物学中的一个最重要和基本的过程是由细胞周期介导的细胞分裂。该过程确保控制产生具有特定生物功能的后代细胞。它是高度调控的现象，对多种细胞内和外部来源的细胞信号产生应答。肿瘤促进和抑制基因产物的复杂网络是该细胞信号过程的关键成分。过度表达肿瘤促进成分或随后肿瘤抑制产物的损失将导致细胞增殖和肿瘤产生失控(Pardee，Science 246603-608，1989)。依赖细胞周期蛋白的激酶在调节细胞周期机器(machinery)中起关键作用。这些复合物由以下两种成分组成催化亚单位(激酶)和调节亚单位(细胞周期蛋白)。迄今为止，已鉴别九种激酶亚单位(依赖细胞周期蛋白的激酶1-9)和几种调节亚单位(细胞周期蛋白A-H、K、N和T)。每种激酶与特异性调节配偶体联合在一起，组成活性催化部分。通过特殊的依赖细胞周期蛋白的激酶复合物调节细胞周期的每次转换通过依赖细胞周期蛋白的激酶2/细胞周期蛋白E、依赖细胞周期蛋白的激酶4/细胞周期蛋白D1和依赖细胞周期蛋白的激酶6/细胞周期蛋白D2调节G1/S；通过依赖细胞周期蛋白的激酶2/细胞周期蛋白A和依赖细胞周期蛋白的激酶/细胞周期蛋白A调节S/G2；G2/M通过依赖细胞周期蛋白的激酶/细胞周期蛋白D调节。这些激酶的协同活性引导个体细胞通过复制过程，确保每批后代的活力(Sherr，Cell 731059-1065，1993；Draetta，Trends Biochem.Sci.15378-382，1990)。越来越多的证据表明肿瘤发展和依赖细胞周期蛋白的激酶相关的机能障碍有关。过度表达细胞周期蛋白的调节蛋白和随后的激酶活动过强与几种癌症相关(Jiang，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 909026-9030，1993；Wang，Nature 343555-557，1990)。最近发现依赖细胞周期蛋白的激酶的内源性、高度特异性蛋白抑制剂对细胞增殖具有重要影响(Kamb等，Science 264436-440，1994；Beach，Nature 336701-704，1993)。这些抑制剂包括p16INK4(依赖细胞周期蛋白的激酶4/D1抑制剂)、p21CIP1(非特异性依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂)和p27KIP1(特异性依赖细胞周期蛋白的激酶2/E抑制剂)。最近的与依赖细胞周期蛋白的激酶2/A结合的p27的晶体结构显示这些蛋白质如何通过与依赖细胞周期蛋白的激酶复合物进行多次相互作用，从而有效抑制激酶活性(Pavletich，Nature 382325-331，1996)。这些蛋白质通过与它们相应的依赖细胞周期蛋白的激酶复合物进行特异性相互作用，来帮助调节细胞周期。缺乏这些抑制剂的细胞易生长失控和形成肿瘤。这些证据导致人们积极寻找cdk家族的小分子抑制剂治疗药物。III.专利技术概述本专利技术描述称为依赖细胞周期蛋白的激酶酶类的有效抑制剂化合物。本专利技术提供通过给予治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其异构体、前药、互变异构体、药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体治疗癌症或其它增殖性疾病或其它疾病的方法。本专利技术还提供通过给予治疗有效的至少一种本专利技术化合物和另一种抗癌或抗增殖药物的联合药物治疗癌症或其它增殖性疾病或其它疾病的方法。在某些实施方案中，本专利技术涉及一种具有式II结构的化合物或其异构体、前药、互变异构体、药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体 其中B代表MnR8；Ar代表芳基或杂芳基环；V代表O、S或N-CN；W代表O、S或NR″；每次出现时，R′独立代表H、低级烷基或金属反荷离子；每次出现时，R″独立代表H或低级烷基；R5代表H、P(＝O)(OR′)2或MnQ；R6代表H、OH或MnQ，条件是R5和R6中只有一个代表H；R7代表H、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R8代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或胺；每次出现时，M独立代表取代或未取代的亚甲基(包括C(＝O)和C(＝S))、NR″、O、S、S(O)或S(O2)；当出现在B时，n代表1-4的整数，出现在R5时，代表0-6的整数，出现在R6时，代表1-3的整数；和Q代表取代或未取代的叔氨基取代基或含氮杂环。在某些实施方案中，R8代表取代或未取代的吗啉代、哌嗪基或环己基。在某些实施方案中，R″代表H。在某些实施方案中，R5代表MnQ。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表CH2、S(O2)、C(＝S)或C(＝O)。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表CH2。在某些实施方案中，与Q连接时，M为C(＝O)。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表取代的NR″。在某些实施方案中，Q代表取代或未取代的含氮杂环。在某些实施方案中，Q代表取代或未取代的叔氨基。在某些实施方案中，R8代表取代或未取代的吗啉代、哌嗪基或环己基。在某些实施方案中，R″代表H，而在某些实施方案中，M至少一次代表CH2、取代的NR″，或当与Q连接时，代表CH2、S(O2)、C(＝S)或C(＝O)。在某些实施方案中，Q代表取代或未取代的含氮杂芳环。在某些其它实施方案中，Q代表取代或未取代的含氮杂环。在某些实施方案中，Q代表取代或未取代的叔氨基。在某些实施方案中，Q代表取代或未取代的仲氨基。在某些实施方案中，本专利技术涉及一种具有式II结构的化合物或其异构体、前药、互变异构体、药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体 其中B代表MnR8；Ar代表芳基或杂芳基环；V代表O、S或N-CN；W代表O、S、S(O2)、C(＝O)、C(＝S)、CH2或NR″；每次出现时，R′独立代表H、低级烷基或金属反荷离子；每次出现时，R″独立代表H或低级烷基；R代表H或任选取代的低级烷基；R5代表MnJK；R6代表H、OH或MnQ；R7代表H、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R8代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或胺；J代表C(＝O)、C(＝S)或SO2；K代表OR′、NR″或N(R′)SO2R″；每次出现时，M独立代表取代或未取代的亚甲基(包括C(＝S)和C(＝O))、NR″、O、S、S(O)或S(O2)；当出现B在时，n代表1-7的整数，当出现在R5时，代表0-6的整数，当出现在R6时，代表1-3的整数；和Q代表取代或未取代的含氮杂芳环、仲氨基取代基、叔氨基取代基或含氮杂环。在某些实施方案中，R8代表取代或未取代的吗啉代、哌嗪基或环己基。在某些实施方案中R″代表H。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表CH2、取代的NR″、S(O2)、C(＝S)或C(＝O)。在某些实施方案中，R8代表取代或未取代的吗啉代、哌嗪基或环己基。在某些实施方案中，R″代表H。在某些实施方案中，R5代表MnQ。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表CH2、S(O2)、C(＝S)或C(＝O)。在某些实施方案中，与Q连接时，M为C(＝O)。在某些实施方案中，与Q连接时，M代表CH2。在某些实本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅱ结构的化合物或其异构体、前药、互变异构体、药学上可接受的盐、Ｎ－氧化物或立体异构体：＊＊＊其中Ｂ代表Ｍ↓［ｎ］Ｒ↓［８］；Ａｒ代表芳基或杂芳基环；Ｖ代表Ｏ、Ｓ或Ｎ－ＣＮ；Ｗ代表Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ↓［２］）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ↓［２］或ＮＲ″；每次出现时，Ｒ′独立代表Ｈ、低级烷基或金属反荷离子；每次出现时，Ｒ″独立代表Ｈ或低级烷基；Ｒ’”代表Ｈ或任选取代的低级烷基；Ｒ↓［５］代表Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）↓［２］、Ｍ↓［ｎ］ＪＫ或Ｍ↓［ｎ］Ｑ；Ｒ↓［６］代表Ｈ、ＯＨ或Ｍ↓［ｎ］Ｑ，条件是Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的一个且只有一个代表Ｈ；每次出现时，Ｒ↓［７］独立代表Ｈ、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↓［８］代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或胺；Ｊ代表Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）或ＳＯ↓［２］；Ｋ代表ＯＲ′、ＮＲ″或Ｎ（Ｒ′）ＳＯ↓［２］Ｒ″；每次出现时，Ｍ独立代表取代或未取代的亚甲基（包括Ｃ（＝Ｏ）和Ｃ（＝Ｓ））、ＮＲ″、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ↓［２］）；当在Ｂ中出现时，ｎ代表１－７的整数，在Ｒ↓［５］中出现时，代表０－６的整数，且在Ｒ↓［６］中出现时，代表１－３的整数；和Ｑ代表取代或未取代的：含氮杂芳环、仲氨基取代基、叔氨基取代基或含氮杂环；条件是具有式Ⅱａ结构的化合物除外：＊＊＊其中Ｗ和Ｚ独立代表Ｏ或ＮＲ″；每次出现时，Ｒ′独立代表Ｈ、低级烷基或金属反荷离子；每次出现时，Ｒ″独立代表Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［５］代表Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）↓［２］或Ｍ↓［ｎ］Ｑ；Ｒ↓［６］代表Ｈ、ＯＨ或Ｍ↓［ｎ］Ｑ，条件是Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的一个且只有一个代表Ｈ；每次出现时，Ｒ↓［７］独立代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；每次出现时，Ｍ独立代表取代或未取代的亚甲基（包括Ｃ（＝Ｓ）和Ｃ（＝Ｏ））、ＮＲ″、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ↓［２］）；ｎ代表１－５的整数；和Ｑ代表叔氨基取代基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N博科维奇，A克卢格，C奥尔曼，KK穆尔蒂，S拉姆，王忠国，黄建星，
申请(专利权)人：GPC生物科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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