本发明专利技术介绍式（Ｉ）的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。所述式（Ｉ）的化合物是蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病如癌症、炎症和关节炎。它们也可用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是于1999年12月15日递交的美国专利申请顺序号09/464,511的部分继续申请。本专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R是烷基；R1是氢或烷基；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；和n是0、1、2或3。式I的化合物特别用作有效的蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病例如癌症、炎症和关节炎。它们也可以用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。本专利技术详述本专利技术提供式I的化合物、应用这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物的方法。以下列出了用于描述本专利技术化合物不同术语的定义。这些定义适用于整个说明书中所使用的、单独或作为大基团的一部分的术语(除非它们在特殊情况下有其它限制)。术语“烷基”或“alk”表示一价烷(烃)衍生的基团，除了另外定义外，该基团含有1-12个、优选1-6个和更优选1-4个碳原子。烷基是任选取代的直链、支链或环状的饱和烃基团。当取代时，烷基可以在任何适合的连接点上由最多可达4个取代基(如所定义的R4)取代。当所述的烷基被说成由烷基取代时，这种说法通常与“支链烷基”互换使用。典型的未取代的这类基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。典型的取代基可以包括、但不限于一个或更多个以下的基团卤代基(如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(如CCl3或CF3)、烷氧基、烷基硫基、羟基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基(amidinyl)或硫羟基。环烷基是含有3-15个碳原子、在碳原子之间没有更迭或共振双键的烷基。它可以包括1-4个环。典型的未取代的这类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。典型的取代基包括一个或更多个以下基团卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷基硫基。本文使用的术语“烷氧基”或“烷基硫基”指如上所定义的、分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的烷基。本文使用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基由下式代表-C(O)OR5，其中R5是直链或支链C1-6烷基。术语“烷基羰基”指通过羰基连接的烷基。本文使用的术语“烷基羰基氧基”指通过氧键连接的烷基羰基。适用于本专利技术方法和组合物中的式I化合物的药学上可接受的盐包括但不限于与多种有机和无机酸形成的盐，所述酸例如是盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以由碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。打算包括所有本专利技术化合物的立体异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。根据本专利技术的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的离析的旋光异构体。所述外消旋形式可以通过物理的方法拆分，例如非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱层析分离。单一的光学异构体可以通过常规方法如与旋光性的酸形成盐，随后结晶由外消旋物得到。打算包括本专利技术化合物的所有的构型异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。本专利技术化合物的定义特别包括环烷基环的顺式和反式异构体。在本专利技术的上下文中，本专利技术化合物的定义包括游离碱、对映异构体、非对映异构体以及药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐的实例包括、但不限于盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。也包括与其它有机和无机酸如羟基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以与碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。应该理解，式I化合物的溶剂合物(如水合物)也包括在本专利技术范围内。溶剂化的方法通常为本领域已知的。因此，本专利技术的化合物可以是游离的或水合物的形式，可以通过以下方案所列举的方法得到。如在方案1中所示，式I的化合物可通常通过式II的胺与式III的羧酸在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱的存在下反应制备。方案1 如在方案2中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是氢，可以通过式II的胺与式IV的羧酸在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在下反应制备，形成N-保护的式V化合物并用酸将式V的化合物脱保护。方案2 如在方案3中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是2，3-二羟基丙基，可以通过其中X是NR2和R2是氢的式I化合物与甘油醛在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和醇如甲醇存在下反应制备。方案3 如在方案4中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是2-羟基乙基，可以通过其中X是NR2和R2是氢的式I的化合物与式VI的2-(溴代乙氧基)三烷基硅烷反应形成式VII的中间体化合物，并用酸如氢氟酸将式VI的化合物脱保护制备。方案4 可以如在方案5中所示制备式II的原料胺。式VIII的α-溴酮可以与叠氮化钠在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到叠氮酮衍生物IX，将其用还原剂如氢在披钯碳催化剂或三苯膦存在下还原，得到氨基酮X。或者，化合物X可以通过式VIII的α-溴酮与六亚甲基四胺在溶剂如丙酮中反应，得到式XI的化合物，将该化合物用酸性介质如盐酸的乙醇溶液水解来制备。式X的化合物可以用试剂如2-氯代乙酰氯酰化，得到式XII的酰胺。用脱水剂如三氯氧化磷在甲苯中将式XII酰胺环化为式XIII的2-氯代甲基噁唑。式XIII的氯代甲基噁唑与硫脲在溶剂如乙醇中反应，得到硫脲衍生物XIV，它可以与5-溴代-2-氨基噻唑在碱如氢氧化钾的醇溶液存在下反应，得到式II的胺。或者，式XIII的氯代甲基噁唑衍生物与5-氰硫基-2-氨基噻唑在还原剂如硼氢化钠存在下反应，得到式II的化合物。方案5 方案5(续) 优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R是烷基；R1是氢；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；和n是2。第一组更优选的本专利技术的化合物是这样一些式Ia的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。第二组更优选的本专利技术的化合物是这样一些式Ib的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。第三组更优选的本专利技术的化合物是这样一些式Ic的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐 其中R2和R本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是烷基；Ｒ↓［１］是氢或烷基；Ｘ是ＮＲ↓［２］或ＣＨＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基 或取代的环烷基；和ｎ是０、１、２或３。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RN米斯拉，肖海云，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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