本发明专利技术提供了萘醌型化合物，它们能够用于调节与神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病）有关的蛋白质（例如τ蛋白）聚集作用。公开了氧化与还原的萘醌型化合物，例如甲萘醌相关性化合物的结构－功能特征。本发明专利技术进一步提供基于这些化合物的、神经变性疾病和／或临床痴呆的治疗或预防方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及与神经变性疾病、例如阿尔茨海默氏病(AD)有关的蛋白质聚集作用和能够调节这类聚集作用的化合物。
技术介绍
痴呆症(例如AD)经常是以蛋白质样结构(例如β-淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结(NFT))的细胞内和/或细胞外沉积物在患者脑中的进行性蓄积为特征的。这些损伤的出现与病理性神经纤维变性和脑萎缩、以及认知减损密切相关(Mukaetova-Ladinska，E.B.等(2000)Am.J.Pathol.Vol.157，No.2，623-636)。在AD中，神经炎斑和NFT含有成对的螺旋丝(PHF)，其主要成分是与微管有关的τ蛋白(Wischik等(1988a)PNAS USA 85，4506-4510)。这些斑还含有细胞外β-淀粉样蛋白原纤维，从淀粉样蛋白前体蛋白的异常加工衍化而来(APP；Kang等(1987)Nature 325，733)。Wischik等的文章(Neurobiology of Alzheimer′s Disease′，2nd Edition(2000)Eds.Dawbarn，D.and Allen，S.J.，The Molecular and Cellular Neurobiology Series，BiosScientific Publishers，Oxford)详细讨论了τ蛋白在神经变性性痴呆发病机理中的公认作用。中前皮质中正常τ形式的丧失、病理性PHF的蓄积和突触的丧失都与有关的认知减损相关联。此外，在阿尔茨海默氏病中，突触的丧失和锥体细胞的丧失都与τ反应性神经纤维病变的形态学量度相关联，后者在分子水平上并行于τ蛋白集合几乎全部从可溶形式重新分配为聚合形式(即PHF)。τ以交替剪接的同种型存在，它们含有三个或四个相当于微管结合性结构域的重复序列副本(Goedert，M.，等(1989)EMBO J.8，393-399；Goedert，M.，等(1989)Neuron 3，519-526)。PHF中的τ被蛋白酶解作用加工成核心结构域(Wischik，C.M.，等(1988b)PNAS.USA 85，4884-4888；Wischik等(1988a)Loccit.)；Novak，M.，等(1993)EMBO J.12，365-370)，它由重复结构域的相位移动版本组成，仅有三个重复结构域参与稳定的τ-τ相互作用(Jakes，R.，等(1991)EMBO J.10，2725-2729)。一旦生成，PHF样τ聚集物充当进一步捕获的种子，为全长τ蛋白的蛋白酶解加工提供模板(Wischik等1996 Proc Natl Acad Sci USA 93，11213-11218)。在掺入到PHF中的τ的重复结构域中所观察到的相位移动提示了该重复结构域在掺入丝体期间经历所诱发的构象改变。在AD的开始期间，所面临的是这种构象改变可能是由τ与病理性底物的结合而引发的，例如损伤或突变了的膜蛋白(Wischik，C.M.，等(1997)″Microtubule-associatedproteinsmodifications in disease″，eds.Avila，J.，Brandt，R.and Kosik，K.S.(Harwood Academic Publishers，Amsterdam)pp.185-241)。在它们的生成和蓄积过程中，PHF首先在胞质内装配成无定形的聚集物，很可能来自早期的τ寡聚体，它们在PHF装配之前或期间变成截短的(Mena，R.，等(1995)Acta Neuropathol.89，50-56；Mena，R.，等(1996)ActaNeuropathol.91，633-641)。这些丝体然后继续生成经典的细胞内NFT。在这种状态中，PHF由截短的τ核心和含有全长τ的被微毛外衣组成(Wischik.，C.M.，et al，(1996)loc.cit.)。装配过程是指数性的，消耗正常功能性τ的细胞集合体，诱导新的τ合成，以弥补不足(Lai，R.Y. K.，等，(1995)，Neurobiology of Ageing，Vol.16，No.3，433-445)。最终，神经元的功能性减损发展为细胞死亡点，留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞外NFT的数量密切相关(Wischik等2000，loc.cit)。由于缠结被挤到细胞外空间，存在神经元被微毛外衣的进行性丧失，和对应的N-末端τ免疫反应性丧失，但是保留与PHF核心有关的τ免疫反应性(Bondareff，W.等，(1994)J.Neuropath.Exper.Neurol.，Vol.53，No.2，158-164)。显然，鉴别能够调节与疾病有关的蛋白质、例如τ的聚集作用的化合物受到特别关注。WO 96/30766(F Hoffman-La Roche)公开了用于抑制τ-τ缔合作用的测定法，利用该测定法鉴定了某些抑制剂。其中的图23和24根据它们的抑制性质评价了某些化合物。维生素K(＝K2)具有0.674的分值，甲萘醌(已知也称维生素K3)具有1.042的分值。在评价标准中，分值1代表结合作用等同于没有化合物存在的情况。当然，维生素K本身是一种熟知的治疗剂。维生素K的简要概述参见″Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics″，9thedition，pp 1582-1585，1998。更全面的综述参见William Friedrich，″Vitamins″，pp 285-338，1988；Thorp et al(1995)，Drugs 49，376-387；Vermeerand Schurgers(2000)，Blood Stasis and Thrombosis，14，339-353。还原形式的维生素K充当γ-谷氨酰羧化酶的辅因子。这种酶负责在维生素K依赖性凝血因子(II、VII、IX、X因子与抗凝蛋白、C蛋白和S蛋白)上转化谷氨酸残基为γ-羧基谷氨酸盐。其他含有γ-羧基谷氨酸的蛋白质(所谓的Gla-蛋白)已经见于血浆(Z蛋白)、骨(骨钙蛋白)、肾、肺和睾丸组织。非血液学Gla-蛋白的功能概述于Vermeer and Schurgers(2000，loc cit.)中。不过，在脑中没有发现这类蛋白质(Vermeer(1990)，Biochem J，266，625-636)。维生素K类似物的传统治疗用途包括成人与新生儿的血凝血酶原过少、脂溶性物质的吸收不充分、和肠吸收障碍综合征，例如囊性纤维变性、口炎性腹泻、克罗恩氏病和小肠结肠炎。除了上述治疗用途以外，已知维生素K3还具有体外抗肿瘤活性，对抗广泛的啮齿动物和人肿瘤细胞系(Hu等，1996)。这种活性的机理是未知的。已经有人指出，维生素K3对若干第二信使激酶级联具有配合效应(Markovits等，1998；Wu and Sun 1999)，还已经有人明确提出维生素K3与含有肽序列(I/V)HCXXXXXR(S/T)G的激酶/磷酸酶生成共价键，通过抑制Cdc25磷酸酶诱发细胞周期停止和细胞死亡。不过，在τ的重复结构域中没有发现共有序列。有一项研究(Nakajima等，199本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于抑制蛋白质聚集的式Ⅰ化合物，该聚集作用与表现为神经变性和／或临床痴呆的疾病状态有关：＊＊＊Ⅰ其中：Ｊ↑［１］和Ｊ↑［２］都是＝Ｏ；标记为β和δ的共价键是单键；在Ｒ↑［１Ｂ］和Ｒ↑［２Ｂ］都不存在时，标记为γ的 共价键是双键；或者标记为γ的共价键是单键，或者：Ｊ↑［１］是－ＯＲ↑［７］，Ｊ↑［２］是－ＯＲ↑［８］；标记为β和δ的共价键是双键；在Ｒ↑［１Ｂ］和Ｒ↑［２Ｂ］都不存在时，标记为γ的共价键是单键，其中：Ｒ↑［ １Ａ］选自－Ｈ、未取代的Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］卤代烷基、Ｃ↓［１－７］羟基烷基、Ｃ↓［１－７］氨基烷基、Ｃ↓［１－７］羧基烷基、－ＯＨ、Ｃ↓［１－７］烷氧基、酰氧基、－ＣＯＯＨ、酯、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［３］Ｍ、磺酸酯、Ｃ↓［１－７］烷基磺酸酯或短链烷基；Ｒ↑［２Ａ］选自－Ｈ、未取代的Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］卤代烷基、Ｃ↓［１－７］羟基烷基、Ｃ↓［１－７］氨基烷基、Ｃ↓［１－７］羧基烷基、－ＯＨ、Ｃ↓［１－７］烷氧基、酰氧基、－ＣＯＯＨ、酯 、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［３］Ｍ、磺酸酯、Ｃ↓［１－７］烷基磺酸酯或短链烷基； 如果存在的话，Ｒ↑［１Ｂ］选自与Ｒ↑［１Ａ］相同的基团，并且可以与Ｒ↑［１Ａ］相同或不同；如果存在的话，Ｒ↑［２Ｂ］选自与Ｒ↑［２Ａ］相同的 基团，并且可以与Ｒ↑［２Ａ］相同或不同；Ｍ表示与－ＳＯ↓［３］↑［－］基团上的电荷相反的带电或累积带电阳离子；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］烷氧基或酰氧 基；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是－Ｈ、Ｃ↓［１－７］烷基、酰基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［３］Ｍ或磺酸酯；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯和醚。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德M威希克，戴维霍斯利，詹尼特E里卡德，查尔斯R哈林顿，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]
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