本发明专利技术的一个实施方案是由结构式（Ⅰ）表示的一种化合物，其中Ｙ是取代或未取代的直链烃基的共价键。另外，Ｙ和与其相连的两侧的＞Ｃ＝Ｚ一起构成取代或未取代的芳香基团。优选地，Ｙ是共价键或－Ｃ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）－。Ｒ↓［１］是脂族基，取代的脂族基，非芳香族的杂环基团，或者取代的非芳香族的杂环基团。Ｒ↓［２］－Ｒ↓［４］独立地是－Ｈ，脂族基，取代的脂族基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，芳基或者取代的芳基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］和与其相连的碳原子和氮原子一起，和／或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］和与其相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并可选择地，与一个芳香环相融合。Ｒ↓［５］－Ｒ↓［６］独立地是－Ｈ，脂族基或取代的脂族基，或者Ｒ↓［７］是－Ｈ，Ｒ↓［８］是取代的或未取代的芳基，或者，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］一起构成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］取代或未取代的亚烷基。Ｚ是＝Ｏ或者＝Ｓ。本发明专利技术也公开了包含本发明专利技术的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本专利技术要求2001年7月10日申请的美国临时申请No.60/304252和2002年3月6日申请的美国临时申请60/361936的权利。在此通过引证将这两个申请的全文并入本文。
技术介绍
目前有许多新药可供肿瘤学家在治疗癌症患者的时候使用。通常，肿瘤对联合施用抗癌药物地治疗比单独或顺序施用抗癌药物的治疗更敏感。这种治疗方法的一个好处就在于抗癌药物会产生协同作用，这是因为肿瘤细胞同时被多种药物以多种作用方式攻击。因此，应当可以通过联合给药更快地减小肿瘤。联合化学疗法的另一个优点就是肿瘤更有希望被彻底根除，而且更不会对治疗患者所用的抗癌药物产生抗性。联合化学疗法有一个严重的局限性，就是抗癌药物通常都具有严重的副作用，甚至是在单独给药的时候。例如，众所周知的抗癌药物紫杉醇可以引起中性白细胞减少，神经病，粘膜炎，贫血，血小板减少，心搏徐缓，腹泻，恶心。更糟的是，联合用药会加剧抗癌药物的毒性。因此，一些特定的药物通常是不联合用药的，同时给药的那些抗癌药物具有的联合毒性副作用严重限制了联合用药的剂量。联合用药的剂量通常是不足以达到所希望的协同作用的。因此，迫切需要寻找能增强抗癌药物的肿瘤攻击效果，又不增加其副作用的药物。专利技术概述现已发现某些双化合物可以显著增加紫杉醇的抗癌活性。例如，化合物(1)与紫杉醇(Paclitaxel(帕尼特西))联合用药治疗用人乳腺癌细胞系MDA-435在裸鼠中诱发的肿瘤。24天后，每天给予5mg/kg紫杉醇和25mg/kg化合物(1)的小鼠比仅给予5mg/kg紫杉醇或仅给予25mg/kg化合物(1)的小鼠的肿瘤体积减小了5倍(实施例7)。结果如附图说明图1所示。化合物(1)的结构如下所示 化合物(1)而且也发现这些双化合物的副作用极低。例如，用紫杉醇和化合物(1)治疗的小鼠在治疗期间体重几乎没有降低(见图2)。基于这些结果，在此公开可以增强紫杉醇抗癌活性的新的化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及治疗癌症患者的方法。本专利技术的一个实施方案是由结构式(I)表示的化合物 Y是共价键，次苯基或取代或未取代的直链烃基。另外，Y和与其相连的两侧的＞C＝Z一起构成取代或未取代的芳基。优选地，Y是共价键或-C(R7R8)-。R1是脂族基，取代的脂族基，非芳香的杂环基团，或者取代的非芳香的杂环基团。R2-R4独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，非芳香的杂环基团，取代的非芳香的杂环基团，芳基或者取代的芳基，或者R1和R3和与其相连的碳原子和氮原子一起，和/或R2和R4和与其相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香的杂环，并可选择地，与一个芳香环相融合。R5-R6独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。R7和R8独立地是-H，脂族基或取代的脂族基，或者R7是-H，R8是取代的或未取代的芳基，或者，R7和R8一起构成C2-C6取代或未取代的亚烷基。Z是＝O或是＝S。一方面，结构式(I)所示的化合物中当Y是-C(R7R8)-，R3和R4都是苯基，R5-R8都是-H的时候，R1和R2不都是C1-C5烷基(优选地不都是甲基)。本专利技术的另一个实施方案是包含药学可接受的载体或稀释剂和结构式(I)所示的化合物的药物组合物。优选地，该药物组合物包含有效浓度的该化合物。本专利技术的另一个实施方案是治疗癌患者的方法。该方法包括给患者施用有效量的紫杉醇或紫杉醇类似物，以及有效量的结构式(I)所示的化合物。所公开的化合物可以增强紫杉醇和紫杉醇类似物的抗癌活性。另外，这些化合物的毒性副作用极低。所以，当紫杉醇或其类似物与本专利技术的化合物联合用药的时候，甚至当用量达到紫杉醇的最大耐受量时，都可以增强其药效。因此使用本专利技术的化合物进行的联合疗法有望为使用紫杉醇进行治疗的癌症患者提供更有效的临床效果。通过将本专利技术的化合物与紫杉醇一同给药，还有可能达到与使用更大剂量的紫杉醇相同的治疗效果，同时减少了副作用，提高了患者的生活质量。附图描述图1显示了分别用载体(●)；化合物(1)(25mg/kg)(◆)；帕尼特西(15mg/kg)(■)；或化合物(1)(25mg/kg)和帕尼特西(15mg/kg)(□)治疗的裸鼠中平均肿瘤体积(以ml计)随时间(以天计)的变化。肿瘤是由人乳腺癌细胞系MDA-435诱发的。图2显示了分别用载体(●)；化合物(1)(25mg/kg)(◆)；帕尼特西(15mg/kg)(■)；或化合物(1)(25mg/kg)和帕尼特西(15mg/kg)(□)治疗的裸鼠的体重百分比随时间的变化。小鼠的肿瘤是由人乳腺癌细胞系MDA-435诱发的。图3是紫杉醇(帕尼特西)的结构图4是泰索帝(Docetaxol)的结构图5-25均是紫杉醇类似物的结构图26是包括聚合物骨架和紫杉醇类似物基团的聚合物。该聚合物是所示的三个单体的三元共聚物。专利技术详述本专利技术涉及由结构式(I)表示的化合物及其在癌症治疗中作为紫杉醇增强物的用途。其中，Y是共价键或者取代或未取代的直链烃基。Y和与其相连的两侧的＞C＝Z一起构成取代或未取代的芳基(优选地，Y是共价键或-C(R7R8)-)；R1是脂族基或取代的脂族基，R2-R4独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或者取代的芳基，或者R1和R3和与其相连的碳原子和氮原子一起，和/或R2和R4和与其相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并可选择地，与一个芳香环相融合。结构式(I)中其余的可变基团如上所述。在第一个优选的实施方案中，结构式(I)中的Y和与其相连的两侧的＞C＝Z一起构成取代或未取代的亚芳基，该化合物由结构式(II)表示 结构式(II)中的R1-R6如结构式(I)中所述。Ar是取代的或未取代的亚芳基。优选地，Ar是含有氮原子的亚杂芳基。示例如下 环A为取代的或未取代的。在第二个优选的实施方案中，结构式(I)中的Y是共价键或者取代或未取代的直链烃基。R7和R8如结构式(I)中所述。优选地，Y是共价键，-C(R7R8)-，-(CH2CH2)-，反-(CH＝CH)-，顺-(CH＝CH)-，-(CC)-或者1，4-次苯基。更优选地，Y是共价键或-C(R7R8)-。在第三个优选的实施方案中，结构式(I)中的Y是共价键或者-C(R7R8)-，该化合物由结构式(III)表示 R1-R8如结构式(I)中所述。Y’是共价键或者-C(R7R8)-。优选地，R7和R8都是甲基；一起构成丙烯或丁烯；或者R7是-H，R8是低级烷基(优选地是甲基)，噻吩基，苯基或苯甲基。在由结构式(III)表示的化合物的一个例子中，R1-R2中的至少一个是取代的脂族基，未取代的脂族基，取代的非芳香族的杂环基团或者未取代的非芳香族的杂环基团。优选地，R5-R8均是-H。在由结构式(III)表示的化合物的另一个例子中，R1-R2中的至少一个是未取代的环脂族基，取代的环脂族基，取代的直链或支链脂族基，取代的非芳香族的杂环基团或者未取代的非芳香族的杂环基团。在这两个例子中，R3和R4优选都是甲基。在更优选的实施方案中，结构式(III)中的R5-R8是-H，该化合物由结构式(IV)表示 结构式(IV)中的R1-R4如结构式(I)中所述。Y”是共价键或-CH2-。在由结构式(IV)表示的化合物的一个例子中，R3和R4都是取代或未取代的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由下述结构式表示的化合物：＊＊＊；或其药学可接受的盐，其中：Ｙ是共价键，次苯基或取代或未取代的直链烃基，或者，Ｙ和与其相连的两侧的＞Ｃ＝Ｚ一起构成取代或未取代的芳香基团；Ｒ↓［１］是脂族基，取代的脂族基， 非芳香族的杂环基团，或者取代的非芳香族的杂环基团；Ｒ↓［２］－Ｒ↓［４］独立地是－Ｈ，脂族基，取代的脂族基，非芳香族的杂环基团，取代的非芳香族的杂环基团，芳基或者取代的芳基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］和与其相连的碳原子和氮原子一起， 和／或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］和与其相连的碳原子和氮原子一起，构成非芳香族的杂环，并可选择地，与一个芳香环相融合；Ｒ↓［５］－Ｒ↓［６］独立地是－Ｈ，脂族基或取代的脂族基，芳基或取代的芳基；Ｚ是＝Ｏ或者＝Ｓ；当Ｙ是－Ｃ Ｈ↓［２］－，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］都是苯基并且Ｒ↓［５］－Ｒ↓［８］都是－Ｈ的时候，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不都是甲基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：古屋圭三，孙利军，陈寿军，辰田宪昭，武亚明，小野光则，夏志强，
申请(专利权)人：辛塔医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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