本发明专利技术在此公开由下列分子式所表示的取代的中氮茚的制备方法；包括用由下列分子式所表示的作用物，与任一由下列分子式所表示的环化反应物反应；或者，与由下面分子式表示的化合物与烷基化剂反应而制备的反应物反应。上述分子式的变体均于此限定。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请主张于2002年9月13日提交的美国临时申请第60/410,679号的权利，其整个教授在此通过参考并入本篇。本专利技术的背景由结构式I表示的1-乙醛酰胺中氮茚， 具有抗癌活性，甚至包括在单独给药到有多种抗药性的肿瘤的时候，这一点已经在最近于2001年9月13日提交的美国临时申请第60/322,020号(现在公开为WO 03/022846)中披露，其整个教授通过参考并入本篇。式I的变体通过下面的文字中限定。此外，其他替代的中氮茚化合物的一定范围的药理学活性也已经被报告过，例如，用于败血症性休克(WO 96/03383，WO99/51605)，发作(WO 98/47507)，脱噬作用相关性病症(W099/24033)，以及逆流缺血性衰竭(WO 00/021563)。因此有必要寻求一种能够有效的生产有药理学活性的中氮茚，并且尽量减小或消除不必要的异构体和多余产品的新的合成方法。由结构式II表示的3-酰基中氮茚，是制备许多具有药理学活性的中氮茚的重要的中间体，包括1-乙醛酰胺中氮茚 遗憾的是，先前技术中的合成取代的中氮茚中间体的方法得到的3-酰基异构体的总体上产率很低。例如，Copar，A.；Stanovnik，B.和Tisler，M.J.在1993年的《杂环化学》第30期，1577-1579页中披露通过如下所示的作用物1-丙酮-2-甲基吡啶氯化物(1)与环化剂反应，明确地说是与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2)反应，来制备酰基中氮茚。 (1) (2)较少的(3)较多的(4)可惜的是，在这样的反应中，3-酰基中氮茚被作为较少的副产物而形成，产率范围为0％-20％。经济且高产率地合成3-酰基中氮茚的能力是制备作为候选药物的具有药理学活性的中氮茚的先决条件。其实质上是为公众带来新的药物，包括如I的抗癌化合物。在此批露的是效果显著地改进合成取代的中氮茚化合物的方法。本专利技术的概要现在已经知道，通过使用新的位阻环化剂，如结构式II的3-酰基中氮茚可以以较高产率来制备。使用这些新环化剂的惊人之处和重大的影响在于依照先前技术生产的产品分布是相反的—3-酰基中氮茚是主要的环化产物，而2-酰基中氮茚是次要的产物，或者说更本就无法看见。典型地，3-酰基中氮茚的产率是70％或者更高(见例1例2)。例如，一个这样的由结构式IIIa所表示的环化剂 每个R2独立地是取代的或未取代的脂肪族基，或者是取代的或未取代的芳基；或者两个R2，结合在一起，形成惰性连接键。当R3是-H时，R2优选地是仲或叔烷基或者是取代的或未取代的芳基。R3是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，或者是吸电子基团或供电子基团。优选地R3和R0都是-H或者是取代的或未取代的脂肪族基。每个R4是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基；或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为取代的或未取代的杂环基团；另一环化剂通过由结构式IIIb表示的化合物与烷基化剂反应来制备 R3和R4由上面的IIIa确定.本专利技术直接涉及一种通过作用物IVa和上面所限定的环化剂之一反应来制备产品化合物IIa的方法。 A环是取代的或未取代的杂芳基。X是共价键，或者是从methanone，砜，亚砜，取代的或未取代的胺，或者是取代的或未取代的亚甲基中挑选出来的连接基。优选地，X是从methanone，砜，亚砜，或者是取代的或未取代的亚甲基中挑选出来的连接基。更优选地，X是methanone。R0是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，卤素，-CN，-CORa，-CO2Ra，-CONRaRb，-SO2Ra，或者是，-SO2NRaRb；R1是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，-CN，-ORa，-SRa，或者是，-NRaRb。R3是如上所描述的结构式IIIa。Ra和Rb独立地是-H，烷基，或者是芳基。在此批露的本专利技术的优势是很重要意义的。在关键环化步骤上的生产改进可以让药理学活性的中氮茚，包括在美国临时申请第60/322,020号中披露的具有抗癌性的药物，能够比较经济地按照配药上有效的数量生产出来。此外，由于这一关键步骤在总的合成路径中出现得较早，这使得能够制备出可以被用在其它治疗对象的筛选测定中的具有较大结构上范围的变体。最后，更高的产率以及同时没有副产品的形成所导致的较少的浪费，使之成为具有环境可靠性的加工过程。本专利技术的详细描述在此批露的方法可以用于制备含氮的芳烃聚合物系的衍生物，包括中氮茚，其中尤其是3-酰基中氮茚。“中氮茚”一词是指在结构I上有两个稠环 本方法包括通过在环化剂和如结构IVa的作用物之间的环化作用或者是成环反应来制备如结构IIa所表示的化合物的步骤。一种这样的环化剂是IIIa。其它环化剂通过用IIIb与烷基化剂反应来制备。IIIa和IIIb的变体在概要中均已限定。环化剂IIIa，以0.75到100的摩尔比率与作用物在极性溶剂中70-170℃的反应温度下结合。极性溶剂可以是极性质子溶剂，如水或者是乙醇；极性质子惰性芳香族溶剂，如硝基苯；或者是极性质子惰性溶剂，如硝基甲烷，二甲基乙酰胺(DMA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，N-甲基吡硌烷酮(NMP)，四氢呋喃(THF)，或者是二氧杂环乙烷。作为选择，环化剂IIIa，以0.75到100的摩尔比率与作用物一起在极性溶剂中反应，后者悬浮或者是溶解在如乙醇、硝基苯、硝基甲苯、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、THF、二氧杂环乙烷的极性有机溶剂中。将得到的混合物加热到100至160℃之间。优选的，环化剂IIIa，以过量5到15的摩尔量，在从DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、硝基苯、硝基甲烷、或者是THF中选择的溶剂中与作用物结合。得到的混合物被加热到120至160℃之间。明确的制备过程的详细情况可以在实例2中得到。环化剂IIIb以过量2到100的摩尔量，烷基化剂以2到100之间的摩尔比率，作用物以1的摩尔比率，在极性溶剂中25℃到70℃的温度下结合。如果上述的溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺，那么可以是极性质子溶剂，如水或乙醇；极性质子惰性芳香族溶剂，如硝基苯；或者是极性质子惰性溶剂，如硝基甲烷，DMA，DMF，DMSO，HMPA，NMP，THF，或者是二氧杂环乙烷。随后，加入过量的胺并且在25℃到50℃下搅拌混合物。作为选择，摩尔数过量2到20的环化剂IIIb，与摩尔数过量2到20的烷基化剂，在极性有机溶剂中结合，并且在30℃到70℃下搅拌1到10个小时。如果上述的溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺，那么可以是乙醇，硝基苯，硝基甲苯，DMA，DMF，DMSO，HMPA，NMP，THF，或者是二氧杂环乙烷。用得到的结果产物与作用物的溶液以1的摩尔比率在上述溶剂中结合合，混合物在30到50℃下发生反应。随后，加入过量的三烃基胺，混合物在30到50℃下搅拌。优选地，如果极性有机溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺的话，摩尔数过量6到12的环化剂IIIb，与摩尔数过量6到12的烷基化剂，在从DMA，DMF，DMSO，HMPA本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备由结构式Ⅱａ所表示的化合物的方法，＊＊＊Ⅱａ其中Ａ环是未取代的或取代的芳基；包括用由结构式Ⅳａ表示的化合物，＊＊＊Ⅳａ与由结构式Ⅲａ表示的化合物起反应，＊＊＊Ⅲａ或 者，与由结构式Ⅲｂ表示的化合物与烷基化剂反应制备的反应物起反应；＊＊＊Ⅲｂ其中：Ｘ是共价键，或者是从ｍｅｔｈａｎｏｎｅ，砜，亚砜，取代的或未取代的胺，或者是取代的或未取代的亚甲基中选出来的连接基；Ｒ０是－ Ｈ，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，卤素，－ＣＮ，－ＣＯＲ↑［ａ］，－ＣＯ２Ｒ↑［ａ］，－ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，或者是，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］； Ｒ１是－Ｈ，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，－ＣＮ，－ＯＲ↑［ａ］，－ＳＲ↑［ａ］，或者是，－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；每个Ｒ２独立地是取代的或未取代的脂肪族基，或者是取代的或未取代 的芳基；或者两个Ｒ２基团，结合在一起，形成惰性连接基；Ｒ３是－Ｈ，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，或者是吸电子基团或供电子基团，假若Ｒ３是－Ｈ，至少有一个Ｒ２是仲或叔烷基，或者是取代的或未取代的芳基；每个Ｒ４ 独立地是－Ｈ，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基；或者两个Ｒ４基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为取代的或未取代的杂环基团；其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］独立地是－Ｈ，烷基，或者是芳基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙利军，古层圭三，夏志强，特丽萨普泽沃卡，张世杰，小野光泽，
申请(专利权)人：辛塔医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。