4-(苯基-(哌啶-4-基)-氨基)-苯甲酰胺衍生物及其在治疗疼痛、焦虑症或胃肠道疾病中的应制造技术

本申请公开并要求保护以下通式（Ⅰ）化合物，Ｒ↑［１］选自苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、三唑基和吡啶－Ｎ－氧化物中任何一个基团；其中各Ｒ↑［１］苯环和Ｒ↑［１］杂芳族环可任选并独立被选自以下的１、２或３个取代基进一步取代：直链和支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯环和杂芳族环上的取代可发生在所述环系的任何位置；本申请还公开并要求保护所述化合物的药学上可接受的盐、包含所述新化合物的药用组合物及其在治疗尤其在治疗疼痛、焦虑症和功能性胃肠道疾病方面的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物、其制备方法、用途以及包含新化合物的药用组合物。此新化合物用于治疗目的，尤其用于治疗疼痛、焦虑症和功能性胃肠道疾病。
技术介绍
δ受体被确认在许多身体机能如循环系统和疼痛系统中起作用。因而δ受体配体可能具有止痛药物和/或抗高血压药物的潜在用途。还证实δ受体配体有免疫调节活性。目前充分鉴定了至少三种不同的阿片受体(μ、δ和κ)，显然三种阿片受体存在于包括人类在内的许多物种的中枢系统和外周神经系统。当在各种动物模型中激活一种或多种上述受体时，可观察到痛觉缺失。目前可应用的选择性阿片样物质δ配体本质上几乎无一例外地是肽，不适于经全身途径给药。一个非肽类δ激动剂的例子是SNC80(Bilsky E.J.等，Joumal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。但是仍然需要选择性提高而副作用减少的选择性δ-激动剂。因此，本专利技术要解决的问题是寻找与目前的μ激动剂相比，不仅止痛效果增强而且副作用减少以及提高全身性作用的新止痛药物。已经鉴定和现有
已有的止痛药物存在许多缺点，它们的药代动力学差，当全身途径给药时没有止痛作用。同时，有资料证明，现有技术中的优选δ激动剂化合物全身给药时表现出明显的惊厥作用。现已发现某些化合物在多种特性上表现出惊人改善，即在δ-激动剂效力、体内效力、药代动力学、生物利用度、体外稳定性方面增强和/或毒性降低。专利技术概述本专利技术的新化合物用以下结构式I定义 其中R1选自以下任意一个基团(i)苯基； (ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 (vii)吡咯基 (viii)噻唑基 (ix)吡啶基-N-氧化物 其中各R1苯环和R1杂芳族环可任选并独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯环和杂芳族环上的取代可发生在所述环系的任何位置。当R1苯环和R1杂芳族环被取代时，优选的取代基选自CF3、甲基、碘、溴、氟和氯中任何一个基团。本专利技术的另一个实施方案是这样的式I化合物，其中R1同上定义，各个R1苯环和R1杂芳族环可以独立被甲基进一步取代。本专利技术的又一个实施方案是这样的式I化合物，其中R1为苯基、吡咯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，R1苯环或R1杂芳族环上任选含有1个或2个优选取代基。本专利技术的再一个实施方案是这样的式I化合物，其中R1为苯基、吡咯基或吡啶基，R1苯环或R1杂芳族环上任选含有1个或2个优选取代基。本专利技术的又一个实施方案是这样的式I化合物，其中R1为噻吩基或呋喃基，R1杂芳族环上任选含有1个或2个优选取代基。式I化合物的盐和对映异构体，包括对映异构体的盐也属于本专利技术范围。流程1的反应步骤b(见下页)如下进行用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)，在碱(例如叔丁醇钠)和膦配体(例如双-二苯基膦烷基-二甲基-9H-氧杂蒽(xantphos)存在下，使通式II中间体化合物 其中PG为氨基甲酸乙酯保护基团(例如Boc和CBZ)，或为苄基或取代的苄基保护基团(例如2，4-二甲氧基苄基)；与3-溴苯甲腈反应得到通式III化合物， 然后在标准条件下脱去保护，在碱性条件下水解，并用以下任意一组化合物烷基化获得通式I化合物i)通式为R1-CH2-X的化合物[其中R1同上定义，X为卤素，优选溴或氯]以及合适的碱，或者ii)通式为R1-CHO的化合物[其中R1同上定义]以及合适的还原剂。用于标准烷基化步骤i)的合适碱包括但不限于三乙胺和碳酸钾。用于标准还原步骤ii)的合适还原剂包括但不限于氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。反应步骤b也可按照流程2(见下页)进行用钯催化剂如Pd2(dba)3，在碱(例如叔丁醇钠)和膦配体(例如xantphos)存在下，使通式IV中间体化合物 其中PG为氨基甲酸乙酯保护基团(例如Boc和CBZ)，或为苄基或取代的苄基保护基团(例如2，4-二甲氧基苄基)；与N，N-二乙基-4-溴苯甲酰胺反应得到以上通式III化合物。本专利技术新化合物可用于治疗目的，尤其是用于治疗各种疼痛，例如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌痛、类风湿性关节炎性疼痛、偏头痛、内脏痛等。但上列类型疼痛不应解释为对疼痛的完全列举。本专利技术化合物可用作免疫调节剂，尤其可用于自身免疫疾病(如关节炎)；皮肤移植、器官移植及类似的外科需要；胶原性疾病；各种变态反应；用作抗肿瘤药和抗病毒药。本专利技术化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片受体退变或功能障碍的疾病。包括在诊断技术和成像如正电子发射断层成像(PET)中应用同位素标记形式的本专利技术化合物。本专利技术化合物可用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑症和压力性疾病(例如创伤后压力症、恐慌症、广泛性焦虑症、社交恐惧症和强迫症)、尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(例如便秘、功能性胃肠道疾病如肠易激综合征和功能性消化不良)、帕金森氏病和其它运动障碍、创伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后心脏保护、脊柱损伤和药物成瘾(包括酒精、尼古丁、阿片样物质和其它药物滥用)以及交感神经系统疾病如高血压。本专利技术化合物可用作在全身麻醉和监控麻醉护理时使用的止痛药物。常常联合使用不同特性的药物，以达到维持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需的平衡作用。联合用药包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样物质。应用任何上式I化合物生产用于治疗上述任何疾病的药物也属于本专利技术的范围。本专利技术再一方面是治疗患有任何上述疾病的患者的治疗方法，其中对需要这种治疗的患者给予有效量的上式I化合物。本专利技术另一方面是通式II、III和IV的中间体， 其中PG为氨基甲酸乙酯保护基团如Boc和CBZ，或为苄基或取代的苄基保护基团如2，4-二甲氧基苄基。本专利技术的再一方面是式X中间体， 其中R1同上式I中的定义。在以下流程4描述的另一种合成途径中，以下流程1的步骤a和b，或流程2的步骤a和b用“一罐法”完成，其中不分离出通式II或IV中间体。采用此方案，最初的钯催化偶合反应按照流程1和2中步骤a的反应的相同方式进行。但是，反应完成后，并不分离出式II或IV中间体，而是加入第二种芳基溴和额外的碱(叔丁醇钠)，使用步骤b(流程1&2)中的温度条件，获得以上通式III的产物。在另一种替代合成途径中，流程5中反应步骤b(见下文)如下进行用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)[Pd2(dba)3]，在碱(例如叔丁醇钠)和膦配体(例如双-二苯基膦烷基-二甲基-9H-氧杂蒽(xantphos)存在下，使通式V中间体化合物 其中PG为氨基甲酸乙酯或苄基样保护基团如Boc，与N，N-二乙基-4-溴苯甲酰胺反应得到通式VI化合物， 然后脱去保护并通过上述方法烷基化(用通式R1-CHO化合物还原，或者直接使用通式R1-CH2-X化合物)，接着在标准条件下通过以下方式将酮缩醇官能团转化为伯酰胺i)将酮缩醇水解为醛(式VII)，ii)接着将醛氧化为相应的羧酸(式VIII)，iii)然后用氯化铵将其酰胺化为伯酰胺得到式I化合物。 可用于标准水解步骤i)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其盐，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自以下任意一个基团：（ｉ）苯基；＊＊＊（ｉｉ）吡啶基＊＊＊（ｉｉｉ）噻吩基＊＊＊（ｉｖ）呋喃基＊＊＊　 　（ｖ）咪唑基＊＊＊（ｖｉ）三唑基＊＊＊（ｖｉｉ）吡咯基＊＊＊（ｖｉｉｉ）噻唑基＊＊＊（ｉｘ）吡啶基－Ｎ－氧化物＊＊＊；其中各Ｒ↑［１］苯环和Ｒ↑［１］杂芳 族环可独立被选自以下的１、２或３个取代基进一步取代：直链和支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、氯、氟、溴和碘。

【技术特征摘要】
SE 2001-5-18 0101769-81.一种式I化合物及其盐， 其中R1选自以下任意一个基团(i)苯基； (ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 (vii)吡咯基 (viii)噻唑基 (ix)吡啶基-N-氧化物 其中各R1苯环和R1杂芳族环可独立被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。2.权利要求1的化合物，其中各R1苯环和R1杂芳族环可独立被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代甲基、CF3、氯、氟、溴和碘。3.权利要求1的化合物，其中各R1苯环和R1杂芳族环可独立被甲基进一步取代。4.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、吡咯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。5.权利要求1的化合物，它选自以下任何一种化合物1 3-[(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-氨基]-苯甲酰胺，2 3-[[1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-氨基]-苯甲酰胺，3 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，4 3-{(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-氢基}-苯甲酰胺，5 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，6 3-[[1-(4-溴-苄基)-哌啶-4-基]-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-氨基]-苯甲酰胺，7 3-{(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-苯甲酰胺，8 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，9 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，10 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，11 3-{(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-[1-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-氨基}-苯甲酰胺，12 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，13 3-[(4-二基氨基甲酰基-苯基)-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，14 3-[(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺，15 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：W布朗，A格里芬，C瓦尔波尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]