治疗胰岛素抵抗的邻位取代的苯甲酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中ｎ为０、１或２，Ｒ↑［１］代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基，且当ｎ为２时，取代基Ｒ↑［１］可相同或不同；Ｒ↑［２］代表任选插入氧的Ｃ↓［２－８］烷基；Ｙ不存在或代表亚甲基；且Ｘ为Ｏ或Ｓ。本发明专利技术还涉及制备这类化合物的方法、这类化合物在治疗与胰岛素抵抗有关的临床病症中的用途、这类化合物的治疗应用方法以及包含这类化合物的药用组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一些新的苯甲酸衍生物、制备这些化合物的方法、它们在治疗与胰岛素抵抗(insulin resistance)有关的临床病症中的用途、它们的治疗应用方法以及含有它们的药用组合物。
技术介绍
包括II型糖尿病的胰岛素抵抗综合征(IRS)是指一组临床表现，包括伴随高胰岛素血症的胰岛素抵抗，可能的II型糖尿病，动脉高血压，向心性(内脏)肥胖，出现脂蛋白水平异常的异常脂血症，异常脂血症的典型特征在于升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、小的稠密的LDL颗粒、降低的HDL(高密度脂蛋白)浓度以及减少的纤微蛋白溶解。近期流行病学研究证明，胰岛素抵抗个体患者发生心血管疾病和死亡的风险很大，尤其发生心肌梗塞和中风。在II型糖尿病中，与动脉粥样硬化有关的病症造成的死亡在所有死亡中高达80％。在临床医学上，人们意识到有必要增加IRS患者的胰岛素敏感性，从而矫正被认为是导致动脉粥样硬化加速进展的异常脂血症。但是，目前该疾病尚不是具有普遍公认定义的疾病。过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR，有关PPAR的综述参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)调节剂能有效治疗与胰岛素抵抗有关的病症。美国专利5,750,783公开了一些具有环烷基取代基的苄氧基取代的苯甘氨醇酰胺类化合物为抗动脉粥样硬化药物。该专利未公开或提及本专利技术化合物。惊奇地是，发现为选择性PPARα调节剂的系列化合物。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物及其药学上可接受的盐和前药， 其中n为0、1或2，和R1代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷氧基，且其中当n为2时，取代基R1可以相同或不同；R2代表任选插入氧的C2-8烷基；Y不存在或代表亚甲基；且X为O或S。R1、R2、Y及X在式I化合物中的进一步含义如下。可理解在适合的场合下，这些含义可与上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。在一方面，X为O。在第二方面，X为S。在第三方面，Y为亚甲基。在第四方面，Y不存在。在第五方面，R1为卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n为0、1或2。当n为1或2时，R1特别为氟、甲氧基或异丙基。n特别为0。在第六方面，R2代表C5-7烷基。术语C2-8烷基表示具有2-8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。所述烷基的实例包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或支链戊基、己基、庚基及辛基。本领域技术人员将理解以上使用的术语“插入”表示氧原子位于烷基链内部，而不是末端原子。本说明书中使用的术语“前药”包括羧酸基团的衍生物，其在哺乳动物特别是在人体内转化为其羧酸基团或其盐或轭合物。尽管不受理论约束，但应理解，相信与前药活性有关的大部分活性来自于所述前药转化成的式I化合物的活性。前药可在本领域技术人员能力范围内通过常规方法制备。羧基的各种前药为本领域所熟知。有关这类前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology.42309-396，K.Widder等编辑(Academic出版社，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章““前药的设计与应用”，H.Bundgaard著113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。以上文献a-e通过引用而结合到本文中。体内可解离的酯即为母体分子的一种前药。式I化合物具有药物活性，式I化合物特别为选择性的PPARα激动剂，即它们对PPARα的EC50比它们各自对PPARγ的EC50至少低3倍，优选至少低4倍，更优选低10倍或50倍，其中EC50的测定和计算在本文下面的测试部分描述。式I化合物有活性并具有选择性。本专利技术的具体化合物为一个或一个以上的以下化合物及其药学上可接受的盐 1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]-苯甲酸；10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和15)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。本专利技术的第二组具体化合物包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐1)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；2)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；4)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和5)2-{[(4-{2-[(4-氯苄基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸。本专利技术的第三组具体化合物包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；3)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐和前药，＊＊＊Ⅰ其中ｎ为０、１或２，Ｒ↑［１］代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的Ｃ↓［１－４］烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基，并且当ｎ为２时，取代 基Ｒ↑［１］可相同或不同；Ｒ↑［２］代表任选插入氧的Ｃ↓［２－８］烷基；Ｙ不存在或代表亚甲基；且Ｘ为Ｏ或Ｓ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2002-6-20 0201935-4;SE 2002-12-20 0203826-31.一种式I化合物及其药学上可接受的盐和前药， 其中n为0、1或2，R1代表卤基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷基、任选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷氧基，并且当n为2时，取代基R1可相同或不同；R2代表任选插入氧的C2-8烷基；Y不存在或代表亚甲基；且X为O或S。2.权利要求1的化合物，其中X为O。3.权利要求1的化合物，其中X为S。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为亚甲基。5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中Y不存在。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且n为0、1或2。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中当n为1或2时，R1为氟基、甲氧基或异丙基。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为0。9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表C5-7烷基。10.一种化合物，所述化合物选自以下化合物及其药学上可接受的盐1)2-[(4-{3-[苄基(己基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；2)2-{[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；3)2-[(4-{2-[苄基(己基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；4)2-[(4-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；5)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；6)2-{[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；7)2-[(4-{3-[丁基(2，3-二甲氧基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；8)2-[(4-{3-[(2，3-二甲氧基苄基)(庚基)-氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；9)2-[(4-{3-[(3-乙氧基丙基)(4-异丙基苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；10)2-[(4-{3-[(2，4-二氟苄基)(丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；11)2-[(4-{2-[乙基(2-氟苄基)氨基]-2-氧代乙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；12)2-[(4-{3-[乙基(2-氟苄基)氨基]-3-氧代丙基}苯氧基)甲基]苯甲酸；13)2-({[4-(2-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]硫基}甲基)苯甲酸；14)2-{[(3-{2-[(2，4-二氟苄基)(庚基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)硫基]甲基}苯甲酸；和15...

【专利技术属性】
技术研发人员：L李，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]