用于治疗体温调节机能障碍的5HT*受体的激动作用制造技术

本发明专利技术涉及一种通过用化合物和化合物的组合物给药治疗体温调节紊乱的方法，所述化合物通过调节５ＨＴ水平激动５ＨＴ↓［２ａ］受体。本发明专利技术还涉及组合使用５ＨＴ↓［１ａ］拮抗剂和ＳＲＩ的疗法、药物组合物及含该药物组合物的产品。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种治疗、预防、减轻或抑制血管舒缩不稳定的方法以及实现该作用的组合物。更具体而言，本专利技术涉及化合物和化合物的组合物以及它们的应用，所述应用是通过调节血清素(5HT)水平来激活5HT2a受体。本专利技术还涉及一种增强通过5HT2a受体的5HT信号的方法，所述受体使用组合疗法治疗体温调节紊乱、使用5HT1a拮抗剂和血清素再摄取抑制剂(SRI)的组合、药物组合物及含该药物组合物的产品。
技术介绍
众所周知，热潮红是由性固醇水平的波动引起的，在男性和女性中它们都可以是分裂的而不起作用。热潮红可持续最多30分钟，频率可从一周几次到每天发作很多次。当病人突然感觉到热迅速从脸部扩展到前胸和背部，然后遍布身体其余部分时，即发生了热潮红。发病时通常伴随有大量出汗。它们有时每小时出现几次，并经常发生在晚上。夜间发生热潮红和出汗可造成睡眠不足，导致心理上和情绪上的症状，如紧张、疲劳、烦躁不安、失眠、抑郁、记忆力下降、头痛、焦虑、紧张胆怯或注意力不集中(Murphy等，3rdInt′I Synposium on RecentAdvances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，巴黎，法国SCI3-7(1992))。对于患有乳腺癌而幸存的女性而言热潮红甚至会更严重，原因如下1)很多乳腺癌幸存者服用三苯氧胺，其最常见的副作用是热潮红，2)很多治疗过乳腺癌的女性由于化疗而过早绝经，3)有乳腺癌史的女性由于担心可能再发生乳腺癌而通常拒绝雌激素治疗(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)165-168页)。男人也会由于甾类激素(雄激素)缺乏而出现热潮红。在与年龄相关的雄激素减少情况下确是如此(katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990.193(2)129-35页)，以及在极端情况下，即与前列腺癌治疗有关的激素缺乏时也是如此(Berendsen等，EuropeanJournal of Pharmacology，2001.419(1)47-54页)。多达三分之一的这些病人将出现持久和频繁的症状，情况严重到足以导致明显不适和不便。绝经热潮红最常用的治疗方法是激素替代疗法(口服、透皮或通过植入物)，然而一些病人不能忍受雌激素或雄激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000.36(3)155-164页，Fink等，Nature，1996.383(6598)306页)。另外，一般不推荐对患有或具有患激素敏感性癌风险(如，乳腺癌或前列腺癌)的女性或男性使用激素替代疗法。因此临床上正在评估非甾族疗法(如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和可乐定(clonidine))。W09944601公开了一种通过用氟西汀给药而减轻女性热潮红的方法。还研究了治疗热潮红的其他方法，包括甾类、α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂，已取得了不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000.36(3)165-168页)。Berendsen等(《欧洲药理学杂志》，2001，419(1)47-54页)和Fink，G.等(Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology，1998.25(10)764-75页)报道，5-HT2a受体拮抗剂适于治疗热潮红。热潮红是巨大的生理和心理压力的根源。虽然性激素和神经递质的平衡对于保持正常的体温调节是至关重要的，但有关体温调节机能障碍的机理本身基本上是未知的。体温调节紊乱往往采取药物治疗，然而尚未提出几乎没有副作用的满意疗法。因此，基于体温调节的多面性，可用多种治疗法和途径治疗血管舒缩不稳定。本专利技术的目的在于促进5HT2a受体给信号以减轻血管舒缩不稳定的新机理。专利技术概述本专利技术提供一种治疗罹患体温调节紊乱或易于体温调节紊乱的主体的方法，该方法包括用治疗有效量的一种或多种激动5HT2a受体的化合物对主体给药。本专利技术还提供由内源产生的化合物，如血清素激动5HT2a受体的方法。本专利技术包括一种方法，其中内源产生的血清素受一种5HT1a拮抗剂和一种SRI调节。在本专利技术的一些方面，5HT1a拮抗剂和SRI可由具有双重活性的单一化合物提供。还提供一种使用组合疗法的方法，包括结合使用有效量的第一成分和有效量的第二成分向主体给药，其中第一组分为5HT1a拮抗剂、其衍生物和或药学上可接受的盐，第二组分为血清素再摄取抑制剂、其衍生物和或药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供一种激动5HT2a受体的方法，该方法是与5HT1a拮抗剂一起使用诸如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林(sertraline)和氟伏沙明(fluvoxamine)、阿莫沙平(amoxapine)、多塞平(doxepin)、丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米替林(amitriptyline)的任何化合物来给药。还提供一种方法，其中用外源性给药的化合物激动5HT2a受体。本专利技术还提供一种产品，其包含有效量的血清素再摄取抑制剂(SRI)和5HT1a拮抗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次地治疗和/或预防体温调节紊乱。本专利技术另一方面涉及5HT2a激动剂在制备用于治疗和/或预防体温调节紊乱的药物中的用途。本专利技术还提供SRI和5HT1a拮抗剂在制备用于同时、分别或依次地治疗和/或预防所述体温调节紊乱的组合制剂中的用途。优选5HT2a激动剂选自1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2氨基丙烷(DOI)和(±)-2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺氢溴酸盐(DOB)。SRI优选地选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀(duloxetine)、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。5HT1a拮抗剂优选地选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺(WAY-100635)、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299(Astra Zeneca)。5HT1a拮抗剂最优选为N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺。附图简述从以下的详细说明和附图可以更全面地理解本专利技术，这形成本申请的一部分。附图说明图1A和1B描述了5HT2a受体在体温调节中的作用(参考实施例1)。图2A和2B表示5HT2c受体与血管舒缩不稳定的吗啡依赖的大鼠模型中的体温调节无关(*表示与佐剂对照相比，p＜0.05)(参考实施例2)。图3A和3B表示用SRI和5HT1a组合使5HT信号重定向到5HT2a受体在减轻热潮红中的作用(*表示与佐剂对照相比，p＜0.05)(参考实施例3)。图4A和4B表示与SRI结合的5HT1a受体拮抗作用在减轻热潮红中的作用(参考实施例4)。图4A*表示与佐剂对照相比，p＜0.05；Ω表示与氟西汀10mg/kg相比，p＜0.05。图4B*表示与佐剂对照相比，p＜0.05；Ψ表示与WAY-1006本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种产品，包含血清素再摄取抑制剂（ＳＲＩ）和５ＨＴ↓［１ａ］拮抗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次地治疗和／或预防血管舒缩不稳定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-15 60/403,6921.一种产品，包含血清素再摄取抑制剂(SRI)和5HT1a拮抗剂作为组合制剂，用于同时、分别或依次地治疗和/或预防血管舒缩不稳定。2.根据权利要求1的产品，其中所述SRI选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀、阿莫沙平、多塞平、丁氨苯丙酮、西酞普兰和阿米替林。3.根据权利要求1或2的产品，其中所述5HT1a拮抗剂选自N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基环己烷羧酰胺、(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷羧酰胺和NAD-299。4.5HT2a激动剂在制备用于治疗和/或预防血管舒缩不稳定的药物中的用途。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：达莱恩科莱曼迪谢尔，伊什特万约瑟夫梅谢恩沙勒，利莎利文撒尔，金伯利琼赛普，劳伦斯托马斯奥康纳，特伦斯哈罗德安德利，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]