三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物制造技术

通式（Ⅰ）所示的化合物，及其季铵盐、其Ｎ－氧化物或其盐，式中所有符号的定义与说明书中的相同。通式（Ⅰ）所示的化合物用于预防和／或治疗各种炎性疾病（哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、溃疡性结肠炎等），免疫性疾病（自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、牛皮癣、多发性硬化等），人类免疫缺陷性病毒感染（获得性免疫缺陷综合症等）、过敏性疾病（特异性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性嗜酸性胃肠炎等），局部缺血－再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或者癌转移等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(1)下面式(I)所示的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐，(式中所有符号的定义同下文)，及 (2)一种药物组合物，用于预防和/或治疗炎性疾病、免疫疾病、人类免疫缺陷性病毒、过敏性疾病、局部缺血-再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、伴有细菌感染的休克、糖尿病或者癌转移等，该组合物包含作为活性成分的式(I)所示的化合物、其季铵盐、其N-氧化物或其盐。
技术介绍
作为碱性蛋白，已知趋化因子具有内源性白细胞趋化与活化能力以及强的肝素结合能力。目前认为，趋化因子不仅涉及发炎和免疫应答时特定白细胞的渗透的控制，而且涉及淋巴细胞在生理条件下的发育和寻靶以及血细胞前体和体细胞的迁移。血细胞的分化、增殖和细胞死亡受控于各种类型的细胞因子。在活体中，炎症发生于局部，而淋巴细胞的分化、成熟等却在某些确定的部位进行。也就是说，各种需要的细胞迁移至某些确定的部位并聚集于那里，导致一系列的炎症和免疫应答。因此，除了细胞的分化、增殖和死亡之外，细胞的迁移也是一种必不可少的现象。血细胞在活体内的迁移首先发育阶段，始于经过婴儿肝脏由AGM区的起始造血作用到骨髓内的永久造血作用的转移。而且，T细胞和胸腺树状细胞的前体细胞由婴儿肝脏迁移至骨髓，然后迁移至胸腺，并在胸腺环境下进行细胞分化。接受无性系选择的T细胞迁移至次级淋巴组织，并参与外围中的免疫应答。皮肤通过俘获抗原而活化和分化的朗格汉斯细胞迁移至局部淋巴结的T细胞区，并活化其中的幼稚T细胞成为树状细胞。记忆T细胞本身通过淋巴管和血管再次回归到淋巴结中。此外，B细胞、肠上皮中的T细胞、γδT细胞、NKT细胞和树状细胞不经胸腺自骨髓迁移并分化，以参与免疫应答。趋化因子与这些不同细胞的迁移极度相关。例如，MIP3β、SLC及其受体CCR7在俘获了抗原的幼稚T细胞、记忆T细胞和成熟树状细胞到局部淋巴组织中的迁移和回归中起重要的作用，以使树状细胞有效地遇到T细胞。控制抗原特异性免疫应答所必需的T细胞和树状细胞，在SLC表达缺陷的PLT小鼠的次级淋巴结中很难观察到(J.Exp.Med.，189(3)，451(1999))。在与Th2细胞有关的免疫和炎性反应中，MDC、TARC及其受体CCR4对Th2细胞到局部位点的迁移起重要的作用。在大鼠急性肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗体抑制血中ALT量的增加以及肝中TNFα和FasL表达量的增加，并且还提高大鼠的死亡率(J.Clin.Invest.，102，1933(1998))。此外，在小鼠OVA-诱导的气道超敏性模型(J.Immunology，163，403(1999))中，抗-MDC抗体降低积聚于肺间质组织中的嗜曙红细胞的数目，并且抑制气道超敏性。MCP-1及其受体CCR2与巨噬细胞到炎症部位的渗透有关。在大鼠抗-Thy1.1抗体肾小球肾炎模型(Kidney Int.，51，770(1997))中，抗-MCP-1抗体具有抑制单核细胞和巨噬细胞渗透到肾小球中的作用。因而，趋化因子受体通过下述机理与炎症和免疫应答的控制高度相关，在该机理中，趋化因子受体以某些特定的周期表达于各种特定的细胞中，而且效应细胞积聚于产生趋化因子的区域。获得性免疫缺陷综合症(称为AIDS)是由人类免疫缺陷性病毒(下文中称之为″HIV″)引起的，这是近年来人们渴望得到其治疗方法的疾病之一。一旦HIV感染CD4-阳性细胞(其为主要的靶细胞)完成，HIV就在患者体内重复地增殖，而且迟早会完全破环担负免疫功能的T细胞。在该过程中，免疫功能逐步降低，导致发烧、腹泻、淋巴结肿大等各种免疫缺陷病症，该病症易于引起具有间质性浆细胞肺炎等各种机会性感染的并发症。这类症状就是AIDS发作，而且熟知它们引起并恶化Kaposi肉瘤等恶性肿瘤。作为新近的预防和治疗AIDS的方法，例如已经尝试(1)通过给用逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂抑制HIV的生长，及(2)通过给用具有免疫增强作用活性的药物预防和减轻机会性感染。负责免疫系统中心的辅助性T细胞是HIV感染的主体。自1985年就已经知道，HIV在传染中使用表达在T细胞膜上的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433氨基酸残基构成，除了成熟的辅助T细胞之外，其表达还可以发现于巨噬细胞、某些B细胞、脉管内皮细胞、皮肤组织中的朗格汉斯细胞、淋巴组织中的树状细胞、中枢神经系统的胶质细胞等中。然而，由于已经揭示，HIV感染并不是通过CD4分子独自完成的，已经提出在CD4分子之外，还可能存在与细胞的HIV感染有关的其它因素。1996年，人们验证了一种称为融蛋白的细胞膜蛋白，是一种除CD4分子之外的与HIV感染有关的因素(Science，272，872(1996))。据确认，该融蛋白分子是基质衍生因子-1(下文中称之为″SDF-1″)的受体(即CXCR4)。另外，还在体外确认到，SDF-1特异性地抑制T细胞向性(X4)HIV的感染(Nature，382，829(1996)；Nature，382，833(1996))。换言之，据认为，通过在HIV之前的SDF-1与CXCR4结合，从而剥夺了HIV对感染细胞的立足点，从而抑制HIV感染。此时，还发现了另一种趋化因子受体CCR5，其为RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体，并且也用于巨噬细胞向性(R5)HIV感染时(Science，272，1955(1996))。因此，能够与CXCR4和CCR5竞争HIV的物质，或者可与HIV病毒结合进而使该病毒不能与CXCR4和CCR5结合的物质，可以成为HIV感染抑制剂。此外，还存在这样的情形，即起初发现的作为HIV感染抑制剂的小分子化合物实际上是CXCR4拮抗剂(Nature Medicine，4，72(1998))。根据上述内容可以认为，趋化因子/趋化因子受体与发炎、免疫疾病或HIV感染强烈相关。例如，据认为，它们与下列疾病相关各种炎性疾病(哮喘，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，慢性类风湿性关节炎，鼻炎，结膜炎，溃疡性结肠炎等)，免疫性疾病(自身免疫性疾病，移植排斥，免疫抑制，牛皮癣，多发性硬化等)，人类免疫缺陷性病毒(获得性免疫缺陷综合症等)，过敏性疾病(特异性皮炎，荨麻疹，过敏性支气管肺曲霉病，过敏性嗜酸性胃肠炎等)，局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，或癌转移等。据描述，下面式(Z)的化合物可用于抑制血小板聚集(参照WO97/11940的说明书) (式中原子AiZ和BjZ独立地选自碳、氮、氧和硫，条件是至少一个AiZ原子为碳，且至少一个BjZ原子为碳；由AiZ和BiZ形成的螺双环的环可分别任选为部分不饱和的；pZ和qZ独立地为2～6的数；mZ为0～pZ的数；R10Z相同或相异，并且为非阻碍性的取代基，该取代基独立地选自氢，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，环烷基，＝O，及＝S等；nZ为0～qZ的数；R0Z相同或相异，并且为非阻碍性的取代基，该取代基独立地选自氢，烷基，卤代烷基，链烯基，炔基，环烷基，＝O，及＝S等；连接基团-(LZ)-为单键或者为二价的具有1～10个选自碳、氮、硫和氧的原子的取代或未取代的链；QZ是包含一个或多个碱性原子团(radical)的基团；R3Z是包含一个或本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面式（Ⅰ）所示的化合物＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ↑［１］代表（１）环１，或者（２）Ｃ１－８烷基、Ｃ２－４链烯基或Ｃ２－４炔基，其任选被１～３个选自下列（ａ）～（ｉ）中的取代基所取代：（ａ）－ＯＲ↑［５］，（ｂ）－ＣＯＲ↑［６］ ，（ｃ）－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，（ｄ）－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，（ｅ）－ＮＲ↑［１１］ＣＯＲ↑［１２］，（ｆ）－ＮＲ↑［１３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，（ｇ）环１，（ｈ）＝ＮＲ↑［１５］，（ｉ）＝ＮＯＲ↑［１６］，Ｒ↑［５］ －Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１５］及Ｒ↑［１６］各自代表（１）氢，（２）Ｃ１－８烷基，（３）Ｃ２－８链烯基，（４）Ｃ２－８炔基，（５）环１，或者（６）Ｃ１－８烷基、Ｃ２－８链烯基或Ｃ２－８炔基，其任选被１～５个选自环１和－Ｏ－环１的取代基所取代，Ｒ↑［１４］代表Ｃ１－４烷基或环１，环１代表（１）Ｃ３－１５的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者（２）３～１５员的一、二或三环杂芳基，其包含１～４个氮原子、１～２个氧原子和／或１～２个硫原子，而且可以是部分或 完全饱和的，环１可以被１～５个选自下列的取代基所取代：（１）Ｃ１－８烷基，（２）Ｃ２－８链烯基，（３）Ｃ２－８炔基，（４）卤素，（５）氰基，（６）环２，（７）－ＯＲ↑［１７］，（８）－ＳＲ↑［１８］，（９）－ＮＲ↑［１９］Ｒ↑［２０ ］，（１０）－ＣＯＲ↑［２１］，（１１）－ＣＯＯＲ↑［２２］，（１２）－ＣＯＮＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］，（１３）－ＮＲ↑［２５］ＣＯＲ↑［２６］，（１４）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］，（１５）－ＮＲ↑［２９］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３０］，（１６）－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３１］）↓［２］，（１７）氧代基，及（１８）Ｃ１－８烷基、Ｃ２－８链烯基或Ｃ２－８炔基，其任选被１～５个选自下列（ａ）～（ｅ）中的取代基所取代：（ａ）卤素，（ｂ）环２，（ｃ）－ＯＲ↑［３２］，（ｄ）－ＮＲ↑［３３］ＣＯＲ↑［３４］，（ｅ）＝ＮＯＲ↑［３５］，Ｒ↑［１７］－Ｒ↑［２９］及Ｒ↑［３２］－Ｒ↑［３５］各自代表（１）氢，（２）Ｃ１－８烷基，（３）Ｃ２－８链烯基，（４）Ｃ２－８炔基，（５）环２，或者（６）Ｃ１－８烷基、Ｃ２－ ８链烯基或Ｃ２－８炔基，其任选被１～３个选自下列（ａ）～（ｆ）中的取代基所取代：（ａ）环２，（ｂ）－ＯＲ↑［３６］，（ｃ）－Ｃ...

【技术特征摘要】
JP 2002-9-18 270849/20021.下面式(I)所示的化合物 式中R1代表(1)环1，或者(2)C1-8烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(i)中的取代基所取代(a)-OR5，(b)-COR6，(c)-NR7R8，(d)-CONR9R10，(e)-NR11COR12，(f)-NR13SO2R14，(g)环1，(h)＝NR15，(i)＝NOR16，R5-R13、R15及R16各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环1，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自环1和-O-环1的取代基所取代，R14代表C1-4烷基或环1，环1代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环1可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8链烯基，(3)C2-8炔基，(4)卤素，(5)氰基，(6)环2，(7)-OR17，(8)-SR18，(9)-NR19R20，(10)-COR21，(11)-COOR22，(12)-CONR23R24，(13)-NR25COR26，(14)-SO2NR27R28，(15)-NR29SO2R30，(16)-N(SO2R31)2，(17)氧代基，及(18)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(e)中的取代基所取代(a)卤素，(b)环2，(c)-OR32，(d)-NR33COR34，(e)＝NOR35，R17-R29及R32-R35各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环2，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(f)中的取代基所取代(a)环2，(b)-OR36，(c)-COOR37，(d)-NR38R39，(e)卤素，(f)＝NR40，R30和R31各自代表C1-4烷基，R36-R40各自代表氢或任选被羟基取代的C1-4烷基，环2代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环2可以被1～5个选自下列的取代基所取代(1)C1-8烷基，(2)卤素，(3)-OCF3，(4)氰基，(5)环3，(6)-OR41，(7)-NR42R43，(8)-COR44，(9)-COOR45，(10)-CONR46R47，(11)-NR48COR49，(12)-SO2NR50R51，(13)-NR52SO2R53，及(14)-C(NH2)＝NR54，R41-R52及R54各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环3，(6)-OR55，或者(7)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～3个选自下列(a)～(d)中的取代基所取代(a)环3，(b)-OR56，(c)-COOR57，(d)-NR58R59，R53代表C1-8烷基，R55-R59各自代表氢或C1-4烷基，环3代表(1)C3-8一碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3-8员单环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，且可以是部分或完全饱和的，环3可以被1～3个＝O或＝S所取代，R2代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)环4，或者(6)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(i)的取代基所取代(a)氢，(b)-OR60，(c)-NR61R62，(d)-CONR63R64，(e)-NR65COR66，(f)-NR67SO2R68，(g)NR69COOR70，(h)环4，(i)氰基，R60-R67及R69各自代表氢，C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基，R68和R70各自代表C1-4烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基，环4代表苯基，吡啶基或C3-8环烷基，环4可以被1～5个C1-4烷基所取代，R3和R4与其相连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，或者R3和R4各自代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其任选被1～5个选自下列(a)～(c)的取代基所取代(a)环5，(b)羟基，(c) 环5代表(1)C3-15的一、二或三碳环芳基，其可以是部分或完全饱和的，或者(2)3～15员的一、二或三环杂芳基，其包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子，而且可以是部分或完全饱和的，环5可以被1～5个-OR71、C1-4烷基或氧代基所取代，R71代表氢或C1-4烷基，其季铵盐，其N-氧化物，或其盐。2.根据权利要求1的化合物，该化合物选自(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基-2-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基)羰基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-乙基丁基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3((1R)-1-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(2-甲基丙基)羰基氨基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-(4-甲基氨基羰基苯氧基)戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(环己烯-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：高冈义和，西泽玲奈，柴山史朗，佐川健二，松尾政芳，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]