【技术实现步骤摘要】
具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及具有TGFβ(转化生长因子β)抑制活性的化合物,更具体地说,涉及具有TGFβ抑制活性的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。本专利技术也涉及可用于预防或治疗其中TGFβ抑制作用对其治疗有效的疾病的药用组合物。
技术介绍
TGFβ是机体非常重要的细胞因子,用于调节细胞的生长分化和组织失调后细胞的修复和再生。已知其信号的破坏会导致各种疾病的产生和发展。TGFβ和器官或组织的纤维样变性间的关系为人们所熟悉。器官或组织的纤维样变性是由于器官内用于修复的胞外基质蛋白质的过度积累或由于器官因某些原因损伤产生的防御机制而发生。胞外基质蛋白质是指围绕组织细胞的物质。例如,纤维蛋白(如胶原蛋白和弹性蛋白)、糖缀合物(如蛋白聚糖)和糖蛋白(如纤连蛋白和层粘连蛋白)是主要的胞外基质蛋白质的例子。当器官的纤维样变性水平低时,器官可在没有留下疤痕情况下恢复到正常状态。而当器官病变水平大或病变持续时,纤维样变性导致器官内在功能的损害。此外,所述损害导致新的纤维样变性而产生恶性循环。最终,其导致器官衰竭,最严重情况下有时导致死亡。已知TGFβ在胞外基质蛋白质的积累中起重要作用。例如,已知将TGFβ对正常动物给药导致各种组织的纤维样变性(International Review of Experimental Pathology,34B43-67,1993)。此外在TGFβ1-高度表达转基因小鼠和局部转导TGFβ1基因的正常动物中也观察到组织的纤维样变性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92 ...
【技术保护点】
一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物: *** (Ⅰ) 式中: X代表CH或N, Z代表-O-、-NH-、-S-或-C(=O)-, R和R’可相同或不同,代表: 1)氢原子, 2)卤原子, 3)C↓[1-6]烷基,任选被羟基、卤素原子或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代, 4)C↓[2-6]烯基,任选被氧原子或C↓[1-4]烷氧基取代, 5)氨基,其中在氨基上的一个或两个氢原子任选被C↓[1-6]烷基取代,所述C↓[1-6]烷基任选被羟基或饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基取代, 6)-C(=O)-NH↓[2],其中在氨基羰基上的一个或两个氢原子任选被C↓[1-6]烷基取代, 7)-OR″,其中R″代表氢原子或-(CH↓[2])↓[m]-R↑[a],其中R↑[a]代表氢原子、卤素原子、羟基、饱和或不饱和三元到六元碳环或杂环基团、C↓[1-4]烷氧基、C↓[1-4]烷氧基羰基或-NR↑[b]R↑[c],其中R↑[b]和R↑[c]可相同或不同,代表氢原子或C↓[1-6]烷基,其中所述C↓[1-6]烷基 ...
【技术特征摘要】
JP 2002-8-23 244028/20021.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式中X代表CH或N,Z代表-O-、-NH-、-S-或-C(=O)-,R和R’可相同或不同,代表1)氢原子,2)卤原子,3)C1-6烷基,任选被羟基、卤素原子或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,4)C2-6烯基,任选被氧原子或C1-4烷氧基取代,5)氨基,其中在氨基上的一个或两个氢原子任选被C1-6烷基取代,所述C1-6烷基任选被羟基或饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基取代,6)-C(=O)-NH2,其中在氨基羰基上的一个或两个氢原子任选被C1-6烷基取代,7)-OR″,其中R″代表氢原子或-(CH2)m-Ra,其中Ra代表氢原子、卤素原子、羟基、饱和或不饱和三元到六元碳环或杂环基团、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或-NRbRc,其中Rb和Rc可相同或不同,代表氢原子或C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选被羟基、氧原子、氨基、氮原子或C1-4烷基取代,并且Rb和Rc可与其连接的氮原子一起形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,其还可包含一个或多个杂原子,并且其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基、羟基、氧原子、氨基羰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或饱和或不饱和五元或六元杂环基,并且所述杂环基可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基稠合形成双环基;m为1到6的整数;在该基团中的烷基链部分-(CH2)m-任选被羟基、氧原子、-ORd基取代,其中Rd代表C1-4烷基或C1-4烷基羰基,或任选被羟基或卤原子取代的C1-4烷基,或者8)饱和或不饱和五元或六元杂环基,和A代表选自式(a)到(c)的基团(a)式(a)的基团 式中R3到R6可相同或不同,代表氢原子,羟基,卤素原子,C1-6烷基,C1-10烷氧基,任选被卤素原子或苯基取代,C2-6烯基羰氧基,C1-4烷基羰基,C1-4烷硫基,或苯基,任选被卤素原子取代,R3和R4、R4和R5、和R5和R6各可与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被氢原子、卤原子、羟基或C1-4烷基取代,G代表-C(=O)-R7,-CH2-N(-R11)R12,或-C(-R13)(=NR14),其中R7代表氢原子,C1-8烷基,任选被C1-4烷氧基、氧原子或饱和或不饱和五元或六元碳环基取代,C2-6烯基,任选被饱和或不饱和五元或六元碳环基取代,饱和或不饱和五元或六元碳环基或杂环基,其中所述碳环基或杂环基任选被羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代,所述C1-4烷氧基任选被卤原子或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,基团-O-R8,或基团-N(-R9)R10,其中R8代表C1-10烷基,任选被饱和或不饱和五元或六元碳环基取代,C2-8烯基,或饱和或不饱和五元或六元碳环基,其中所述碳环基任选被卤素原子取代,R9和R10及R11和R12可相同或不同,各代表氢原子,C1-6烷基,饱和或不饱和五元或六元碳环基,其中所述碳环基任选被卤原子取代,或萘基,任选被卤原子取代,R9和R10、或R11和R12可与其连接的氮原子一起形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,其还可包括一个或多个杂原子,其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基或饱和或不饱和五元或六元杂环基,R13代表氢原子或C1-4烷基,R14代表氢原子,羟基,C1-4烷氧基,任选被饱和或不饱和六元碳环基取代,C2-6烯氧基,苯氧基,或氨基,任选被饱和或不饱和六元杂环基取代,(b)式(b)的基团 式中J、L和M的任一个代表氮原子,其余两个代表碳原子,R15到R19可相同或不同,代表氢原子,卤原子,硝基,氰基,C1-6烷基,其中所述烷基任选被羟基、苯基、任选被C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基羰氧基、或任选被C1-4烷基取代的饱和或不饱和六元杂环基取代,C1-8烷氧基,C1-4烷基羰基,C2-6烯基,任选被饱和或不饱和五元或六元碳环基取代,C2-6炔基,任选被C1-4烷基甲硅烷基取代,C1-4烷硫基,饱和或不饱和三元到八元碳环氧基,饱和或不饱和六元碳环羰基或杂环羰基,任选被C1-4烷基取代,或饱和或不饱和三元到八元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被以下基团取代羟基;氰基;卤原子;C1-4烷氧基;苯氧基;C1-4烷基羰基;氨基,任选被C1-4烷基或C1-4烷基羰基取代;氨基羰基,任选被C1-4烷基取代;或C1-4烷基,任选被羟基或卤原子取代,R15和R16、R16和R17、R17和R18、和R18和R19各可与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基,并且所述碳环或杂环基任选被C1-4烷基取代,条件是在R17到R19中,不存在其连接的J、L或M为氮原子的情况,和(c)式(c)的基团 式中R20到R24可相同或不同,代表氢原子,卤原子,C1-10烷基,任选被羟基、饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团取代,C1-8烷氧基,C2-6烯基,任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧原子或苯基取代,苯基羰基,任选被C1-4烷基取代,氨基,任选被苯基取代,硝基,或饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被C1-6烷基取代,R20和R21或R23和R24可与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,和R21和R22或R22和R23可与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被卤原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或氧原子取代,所述碳环或杂环基团可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团连同式(c)的六元碳环稠合形成三环基团。2.权利要求1的化合物,所述化合物为由式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 式中X、Z和A如权利要求1中的定义,R1和R2可相同或不同,代表氢原子或-(CH2)m-Ra,其中Ra代表氢原子、卤素原子、羟基、饱和或不饱和三元到六元碳环或杂环基团、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或-NRbRc,其中Rb和Rc可相同或不同,代表氢原子或C1-6烷基,其中所述C1-6烷基任选被羟基、氧原子、氨基、氮原子或C1-4烷基取代,并且Rb和Rc可与其连接的氮原子一起形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,其还可包括一个或多个杂原子,并且其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基、羟基、氧原子、氨基羰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或饱和或不饱和五元或六元杂环基,并且所述杂环基可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基稠合形成双环基;m为1到6的整数;在该基团中的烷基链部分-(CH2)m-任选被羟基、氧原子、-ORd基取代,其中Rd代表C1-4烷基或C1-4烷基羰基,或任选被羟基或卤原子取代的C1-4烷基。3.权利要求2的化合物,其中R1和R2可相同或不同,代表选自以下的任何基团氢原子,C1-6烷基,任选被苯基取代,和式(i)到(vi)的基团(i)式(i)的基团 式中R51和R52可相同或不同,代表氢原子,或C1-8烷基,任选被羟基、氧原子、氨基或氮原子取代,R51和R52可与其连接的氮原子结合形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,所述杂环基可进一步包括一个或多个杂原子,并且其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基、羟基、氧原子、氨基羰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、或饱和或不饱和五元或六元杂环基,并且通过R51与R52结合而任选形成的所述杂环基可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基稠合形成双环基,p为一个2到4的整数,和在该基团的烷基链部分任选被羟基或-ORe基团取代,其中Re代表C1-4烷基或C1-4烷基羰基,(ii)式(ii)的基团 其中q为一个1到4的整数,(iii)式(iii)的基团 其中Hal代表卤原子,和r代表一个2到4的整数,(iv)式(iv)的基团 式中R53和R54可相同或不同,代表氢原子,或C1-6烷基,任选被羟基取代,R53和R54可与其连接的氮原子结合形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,所述杂环基可进一步包括一个或多个杂原子,并且其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基或饱和或不饱和五元或六元杂环基,并且通过R53与R54结合而任选形成的所述杂环基可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基稠合形成双环基,和s为一个0到3的整数,(v)式(V)的基团 其中R55代表C1-4烷基和t为一个0到3的整数,和(vi)式(vi)的基团 式中R56、R57和R58可相同或不同,代表氢原子,C1-4烷氧基羰基,或C1-4烷基,任选被羟基或卤原子取代,和u为一个0到4的整数。4.权利要求3的化合物,其中式(i)由式(i-a)表示5.权利要求3或4的化合物,其中R1和R2可相同或不同,代表选自以下的任何基团氢原子,C1-6烷基,苄基,权利要求3的式(i)、(v)和(vi)的基团,和式(ii-a)、(iii-a)和(iv-a)的基团·式(ii-a) ·式(iii-a) 其中r1为一个2到4的整数,和·式(iv-a)6.权利要求5的化合物,其中R1和R2之一选自C1-6烷基,另一取代基选自氢原子,苄基,权利要求3的式(i)、(v)和(vi)的基团,和权利要求5的式(ii-a)、(iii-a)和(iv-a)的基团。7.权利要求1的化合物,其中R和R’中的至少一个选自氢原子,卤原子,C1-4烷基,任选被羟基、卤素原子或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,C2-4烯基,任选被氧原子或C1-4烷氧基取代,氨基,其中在氨基上的一个或两个氢原子任选被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基任选被羟基或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,-C(=O)-NH2,和饱和或不饱和五元或六元杂环基。8.权利要求1的化合物,其中R’选自氢原子,卤原子,C1-4烷基,任选被羟基、卤素原子或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,C2-4烯基,任选被氧原子或C1-4烷氧基取代,氨基,其中在氨基上的一个或两个氢原子任选被C1-4烷基取代,所述C1-4烷基任选被羟基或饱和或不饱和五元或六元杂环基取代,-C(=O)-NH2,和饱和或不饱和五元或六元杂环基。9.权利要求1-8中任一项的化合物,其中A可代表的式(a)的基团由选自式(a1)到(a3)的任何基团表示(1)式(a1)的基团 其中R3、R4和R6可相同或不同,代表氢原子,卤原子,C1-6烷基,C1-10烷氧基,任选被卤原子或苯基取代,C2-6烯基羰氧基,C1-4烷羰基,或任选被卤原子取代的苯基,R5如权利要求1中定义,R3和R4、R4和R5以及R5和R6各可与其连接的碳原子结合形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基,和R7如权利要求1中定义,(2)式(a2)的基团 式中R3到R6如式(a1)中定义,R11和R12如权利要求1中定义,和(3)式(a3)的基团 其中R3a到R6a可相同或不同,代表氢原子,卤原子,或C1-6烷基,和R13和R14如权利要求1中定义。10.权利要求9的化合物,其中A代表式(a1)的基团,并且R3到R6的至少一个选自非氢原子的基团。11.权利要求9或10的化合物,其中A代表式(a1)的基团,并且式(a1)中的R7代表氢原子、C1-4烷基或苯基,其中所述苯基任选被羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。12.权利要求9或10的化合物,其中A代表式(a1)的基团,并且式(a1)中的R7代表基团-O-R8或基团-N(-R9)R10。13.权利要求12的化合物,其中R8代表未取代的C1-8烷基、苯基取代的C1-4烷基、C2-8烯基、或任选被卤原子取代的苯基。14.权利要求12的化合物,其中R9和R10中的至少一个代表氢原子,另一个取代基代表氢原子,C1-6烷基,饱和或不饱和五元或六元碳环基,其中所述碳环基任选被卤原子取代,或萘基,任选被卤原子取代,或R9和R10与其连接的氮原子结合形成饱和的五元或六元杂环基,其中所述杂环基可进一步包括至少一个杂原子。15.权利要求9到14中任一项的化合物,其中A代表式(a1)的基团并且式(a1)中的R5选自非氢原子的基团。16.权利要求10到15中任一项的化合物,其中R和R’选自-OR”,其中R”代表C1-6烷基。17.权利要求9的化合物,其中A代表式(a2)的基团,并且式(a2)中的R11和R12与其连接的氮原子结合形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,其中所述杂环基可进一步包含一个或多个杂原子并且任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基或饱和的五元或六元杂环基。18.权利要求17的化合物,其中A代表式(a2)的基团,并且在式(a2)中,R3、R4和R6代表氢原子、羟基或卤原子,和R5代表C1-4烷基。19.权利要求9的化合物,其中A代表式(a3)的基团,并且在式(a3)中,R13代表甲基,和R14代表羟基、任选被苯基取代的C1-4烷氧基、C2-6烯氧基、苯氧基或任选被六元不饱和的杂环基取代的氨基。20.权利要求9或19的化合物,其中A代表式(a3)的基团,并且在式(a3)中,R3a和R6a代表氢原子,和R4a和R5a代表C1-6烷基。21.权利要求1的化合物,其中A选自式(a)或(b)的基团。22.权利要求1到8中任一项的化合物,其中A可代表的式(b)代表选自式(b1)到(b3)的任何基团(4)(b1)的基团 式中R25到R27可相同或不同,代表氢原子,卤原子,C1-6烷基,C1-8烷氧基,C1-4烷羰基,C1-4烷硫基,或苯基羰基,R25和R26及R26和R27各可与其连接的碳原子结合形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基,R28代表氢原子,卤原子,硝基,氰基,C1-6烷基,其中所述烷基任选被羟基、苯基、任选被C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基羰氧基、或任选被C1-4烷基取代的饱和或不饱和六元杂环基取代,C1-8烷氧基,C1-4烷羰基,C2-6烯基,任选被饱和或不饱和六元碳环基取代,C2-6炔基,任选被C1-2烷基甲硅烷基取代,饱和或不饱和的三到八元碳环氧基,饱和或不饱和的六元碳环羰基或杂环羰基,任选被C1-4烷基取代,或饱和或不饱和的三到八元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被羟基、氰基、卤原子、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷基羰基、任选被C1-4烷基或C1-4烷基羰基取代的氨基、任选被C1-4烷基取代的氨基羰基或任选被羟基或卤原子取代的C1-4烷基取代,(5)式(b2)的基团 其中R29到R32可相同或不同,代表氢原子,卤原子,或C1-6烷基,任选被羟基取代,R29和R30及R31和R32各可与其连接的碳原子结合形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被卤原子或C1-4烷基取代,和(6)式(b3)的基团 式中R33到R36可相同或不同,代表氢原子,卤原子,或C1-6烷基,任选被羟基取代,R33和R34、R34和R35及R35和R36各可与其连接的碳原子结合形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被卤原子或C1-4烷基取代。23.权利要求22的化合物,其中A代表式(b1)的基团,并且在式(b1)中R25代表氢原子,R26代表氢原子、卤原子或C1-4烷基,R27代表氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基,和R26和R27与其连接的碳原子结合形成不饱和的六元碳环或杂环基团。24.权利要求22的化合物,其中A代表式(b1)的基团,并且在式(b1)中R25代表氢原子,R26代表氢原子、卤原子或C1-4烷基,R27代表氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基,R26和R27与其连接的碳原子结合形成不饱和的六元碳环或杂环基团,和R28代表饱和或不饱和4到7元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被羟基、氰基、卤原子、C1-4烷氧基、苯氧基、C1-4烷羰基、任选被C1-4烷基或C1-4烷羰基取代的氨基、任选被C1-4烷基取代的氨基羰基或任选被羟基或卤原子取代的C1-4烷基取代。25.权利要求22的化合物,其中A代表式(b2)的基团,并且在式(b2)中R29代表氢原子,R30代表氢原子或C1-4烷基,和R31和R32与其连接的碳原子结合形成不饱和的五元或六元碳环或杂环基团,其中所述碳环或杂环基团任选被卤原子或C1-4烷基取代。26.权利要求22的化合物,其中A代表式(b3)的基团,并且在式(b3)中R33和R34代表氢原子,R35和R36与其连接的碳原子结合而形成不饱和的五元或六元碳环或杂环基团。27.权利要求22的化合物,其中当R1和R2之一选自C1-6烷基时,另一取代基选自氢原子,苄基,权利要求3的式(i)、(v)和(vi)的基团,权利要求5的式(ii-a)、(iii-a)和(iv-a)的基团,A选自式(a1)或(b1)的基团。28.权利要求1到8中任一项的化合物,其中A代表式(c)的基团,并且在式(c)中R21和R22或R22和R23与其连接的碳原子结合形成饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团,所述碳环或杂环基团任选被卤原子、C1-4烷基、C1-4烷羰基、C1-6烷氧基羰基或氧原子取代,并且可与另一饱和或不饱和五元或六元碳环或杂环基团连同式(c)中的六元碳环稠合形成三环基,和R20和R24中任何一个或两者选自非氢原子基团。29.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中式(I)代表的化合物可以是式(100)代表的化合物 式中X代表CH或N,Z代表-O-、-NH-、-S-或-C(=O)-,R101和R102可相同或不同,代表选自以下的任何基团氢原子,C1-6烷基,苄基,和式(i)、(ii-a)、(iii-a)、(iv-a)、(v)和(vi)的基团,(i)式(i)的基团 式中R51和R52可相同或不同,代表氢原子,或C1-8烷基,任选被羟基、氧原子、氨基或氮原子取代,R51和R52可与其连接的氮原子结合形成饱和或不饱和五元或六元杂环基,所述杂环基可进一步包括一个或多个杂原子,并且其中所述杂环基任选被以下基团取代任选被羟基取代的C1-4烷基、羟基、氧原子、氨基羰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基...
【专利技术属性】
技术研发人员:清水清,清水寿通,木村要,川上和城,名小路昌洋,
申请(专利权)人:麒麟麦酒株式会社,
类型:发明
国别省市:JP[日本]
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