缓激肽-B2受体拮抗剂用于治疗骨关节病的用途制造技术

具有缓激肽拮抗作用的肽适合用于制备药物，所述药物用于预防和治疗其发展与基质金属蛋白酶活性增加有关的疾病。这些疾病包括骨关节变性病例如骨关节炎、椎关节强直、关节创伤后的软骨疏松或者半月板或髌骨损伤或韧带断裂后的较长时间的关节固定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有缓激肽拮抗作用的肽在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途。在骨关节变性病如骨关节炎中，发生关节的缓慢进行性破坏，这特别是由胶原酶对胶原的蛋白降解引起的。胶原酶属于金属蛋白酶(MMP)或基质金属蛋白酶(MMP)家族。MMP能够降解纤维性和非纤维性的胶原和蛋白聚糖，它们均是软骨基质的重要组份。MMP3与胞外基质的生物降解有关，并且发现其在患有骨关节炎的患者中水平升高，这就是为什么认为在骨关节炎的关节基质降解中MMP3特别重要(Manicourt等(1994)Arthritis andRheumatism 371774-83)。缓激肽是天然存在的九肽，其具有一些可导致炎症和疼痛的药理学作用。在欧洲专利EP 0 370 453 B1中已经描述了具有缓激肽拮抗作用的肽。此外还已知具有缓激肽-拮抗作用的肽可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎(AU 638 350)。骨关节炎和类风湿性关节炎是在疾病过程中具有严重炎性阶段的关节疾病。Lerner等(Arthritis and Rheumatism(1987)，30，530-540)报道称在类风湿性关节炎中缓激肽实际上可以增加骨吸收，但不刺激软骨基质本身的降解。在旨在发现治疗骨关节变性病的活性化合物的尝试中，现已发现本专利技术所用的肽抑制MMP例如MMP-3(和MMP-1和MMP-13)的释放。因此，与仅仅通过抑制组织中已经释放或形成的MMP本身相比，可以更有效地显著抑制基质降解。因此，本专利技术涉及式(I)化合物和其生理可耐受的盐在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F’-I(I)其中A a1)是氢原子、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷酰基、(C1-C8)-烷氧羰基或(C1-C8)-烷基磺酰基，其中在每种情况下，1、2或3个氢原子任选地被1、2或3个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，或者其中在每种情况下，1个氢原子任选地被选自(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、(C3-C9)-杂芳基和(C3-C9)-杂芳氧基的基团取代，且1或2个氢原子被1或2个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，a2)是(C3-C8)-环烷基、氨基甲酰基，其可以任选地在氮上被(C1-C6)-烷基或(C6-C12)-芳基取代，(C6-C12)-芳基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)芳基磺酰基或(C3-C9)-杂芳基或(C3-C9)杂芳酰基，其中在a1)和a2)项下所定义的基团中，杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基各自任选地被1、2、3或4个不同的选自羧基、氨基、硝基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基和(C1-C4)-烷氧羰基的基团取代，或者a3)是式II的基团， 其中R(1)与a1)或a2)项下A的定义相同，R(2)是氢原子或甲基，R(3)是氢原子或(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被氨基、取代的氨基、羟基、氨基甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、巯基、甲硫基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二酰亚氨基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基单取代，其中取代的氨基是基团-NH-A-且取代的胍基是基团-NH-C(NH)-NH-A-，其中A如a1)或a2)项下所定义；B是Arg、Lys、Orn、2，4-二氨基丁酰基或L-高精氨酸残基，其中在每种情况下，侧链的氨基或胍基可以被a1)或a2)项下所述的A取代；X是式IIIa或IIIb的化合物G’-G’-Gly (IIIa)G’-NH-(CH2)n-CO (IIIb)，其中G’彼此独立地是式IV的基团 其中R(4)和R(5)与带有它们的原子一起是具有2-15个碳原子的杂环的单-、二-或三环环体系，且n是2-8；E是苯丙氨酸残基，其任选地在2-、3-或4-环位置上被卤素取代，或者是酪氨酸、O-甲基酪氨酸、2-噻吩基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或萘基丙氨酸；F彼此独立地是中性、酸性或碱性脂肪族或芳族氨基酸残基，其可以在侧链上被取代，或者是共价键；(D)-Tie是式V的基团 G是G’或共价键；F’是L或D形式的碱性氨基酸Arg或Lys的残基或共价键，其中侧链的胍基或氨基可以被a1)或a2)项下所定义的A取代，或者是基团-MH-(CH2)n-，其中n是2-8，或者是共价键；I是-OH、-NH2或NHC2H5；K是其中x是1-4的基团-NH-(CH2)x-CO或共价键；M与F的定义相同。本专利技术的另一目的也是本专利技术的式I化合物的用途，其中B是Arg、Orn或Lys，其中侧链的胍基或氨基是未取代的或可以被(C1-C8)-烷酰基、(C7-C13)-芳酰基、(C3-C9)-杂芳酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基或(C6-C12)-芳基磺酰基取代，其中芳基、杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基可以如以上a2)项下所述任选地被1、2、3或4个相同或不同的基团取代；E是苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、酪氨酸、O-甲基酪氨酸或β-(2-噻吩基)丙氨酸；K是共价键；且M是共价键。本专利技术还涉及本专利技术的式I化合物的用途，其中A是氢原子、(D)-或(L)-H-Arg、(D)-或(L)-H-Lys或(D)-或(L)-H-Orn；B是Arg、Orn或Lys，其中侧链的胍基或氨基可以被氢原子、(C1-C8)-烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C3-C9)-杂芳酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基或(C6-C12)-芳基磺酰基取代，其中芳基、杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基可以任选地被1、2、3或4个相同或不同的选自甲基、甲氧基和卤素的基团取代；C是Pro-Pro-Gly、Hyp-Pro-Gly或Pro-Hyp-Gly；E是Phe或Thia；F是Ser、Hser、Lys、Leu、Val、Nle、Ile或Thr；K是共价键；M是共价键；G是式IV的杂环体系的残基，其选自杂环吡咯烷(A)、哌啶(B)、四氢异喹啉(C)、顺式-或反式-十氢异喹啉(D)、顺式-内式-八氢吲哚(E)、顺式-外式-八氢吲哚(E)、反式-八氢吲哚(E)、顺式-内式-、顺式-外式-、反式-八氢环戊烷并[b]吡咯(F)或羟脯氨酸(V)的残基；F’是Arg；I是OH。本专利技术还涉及本专利技术的选自下本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物和其生理可耐受的盐在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途：Ａ－Ｂ－Ｘ－Ｅ－Ｆ－Ｋ－（Ｄ）－ＴＩＣ－ＧＭ－Ｍ－Ｆ’－Ｉ（Ⅰ）其中：Ａａ↓［１］）是氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［８］）－烷酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷氧羰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基磺酰基，其中在每种情况下，１、２或３个氢原子任选地被１、２或３个相同或不同的选自羧基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧基、卤素、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基和（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基的基团取代，或者其中在每种情况下，１个氢原子任选地被选自（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２ ］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）－杂芳基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）－杂芳氧基的基团取代，且１或２个氢原子被１或２个相同或不同的选自羧基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、卤素、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧羰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基和（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基的基团取代，ａ↓［２］）是（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、氨基甲酰基，其可以任选地在氮上被（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基取代，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳酰基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基磺酰基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］）－杂芳基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ９］）杂芳酰基，其中在ａ↓［１］）和ａ↓［２］）项下所定义的基团中，杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基各自任选地被１、２、３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-2-7 103 04 994.01.式(I)化合物和其生理可耐受的盐在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F’-I (I)其中Aa1)是氢原子、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷酰基、(C1-C8)-烷氧羰基或(C1-C8)-烷基磺酰基，其中在每种情况下，1、2或3个氢原子任选地被1、2或3个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，或者其中在每种情况下，1个氢原子任选地被选自(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、(C3-C9)-杂芳基和(C3-C9)-杂芳氧基的基团取代，且1或2个氢原子被1或2个相同或不同的选自羧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳基和(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷基的基团取代，a2)是(C3-C8)-环烷基、氨基甲酰基，其可以任选地在氮上被(C1-C6)-烷基或(C6-C12)-芳基取代，(C6-C12)-芳基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)芳基磺酰基或(C3-C9)-杂芳基或(C3-C9)杂芳酰基，其中在a1)和a2)项下所定义的基团中，杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基各自任选地被1、2、3或4个不同的选自羧基、氨基、硝基、羟基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基和(C1-C4)-烷氧羰基的基团取代，或者a3)是式II的基团 其中R(1)与a1)或a2)项下A的定义相同，R(2)是氢原子或甲基，R(3)是氢原子或(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被氨基、取代的氨基、羟基、氨基甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、巯基、甲硫基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二酰亚氨基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基单取代，其中取代的氨基是基团-NH-A-且取代的胍基是基团-NH-C(NH)-NH-A-，其中A如a1)或a2)项下所定义；B是Arg、Lys、Orn、2，4-二氨基丁酰基或L-高精氨酸残基，其中在每种情况下，侧链的氨基或胍基可以被a1)或a2)项下所述的A取代；X是式IHa或IIIb的化合物G’-G’-Gly (IIIa)G’-NH-(CH2)n-CO (IIIb)，其中G’彼此独立地是式IV的基团 其中R(4)和R(5)与带有它们的原子一起是具有2-15个碳原子的杂环的单-、二-或三环环体系，且n是2-8；E是苯丙氨酸残基，其任选地在2-、3-或4-环位置上被卤素取代，或者是酪氨酸、O-甲基酪氨酸、2-噻吩基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或萘基丙氨酸；F彼此独立地是中性、酸性或碱性脂肪族或芳族氨基酸残基，其可以在侧链上被取代，或者是共价键；(D)-Tic是式V的基团 G是G’...

【专利技术属性】
技术研发人员：M米夏埃利斯，K鲁道菲，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]