左旋舒必利注射剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左旋舒必利注射剂的制备方法，该方法的特点在于用含等摩尔可药用酸的注射用水溶解左旋舒必利，注射液的ｐＨ调节为４－６，利用本发明专利技术方法可以制备得到副作用低，稳定性良好的水针剂和冻干粉针剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种左旋舒必利注射剂的制备方法，更具体涉及一种左旋舒必利水针剂和冻干粉针剂的制备方法。
技术介绍
左旋舒必利的化学名称为(S)-(-)-5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺，其结构如下 左旋舒必利临床用于治疗呕吐及胃动力不足，大剂量用作镇静剂。由于左旋舒必利极难溶于水，按重量体积比计，其在水中的溶解度小于0.01％，因此不能直接配置成水溶液供肌肉或静脉注射。目前市售的左旋舒必利制剂多为片剂、胶囊等口服制剂，而临床实践中常会出现患者难于口服给药的情况。因此通过肌肉注射或静脉注射给药具有重要意义。对于需要使用高剂量左旋舒必利作为镇静剂的精神病患者或其他严重疾病患者，注射给药也是非常重要的方式。由于左旋舒必利具有极难溶于水，而且在强的酸碱介质中其酰胺键会被水解等特性，很难配制成注射剂，目前尚未见有关左旋舒必利注射剂制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左旋舒必利注射剂的制备方法。利用该方法可以制备得到溶解性良好且质量稳定的左旋舒必利水针剂或冻干粉针剂。本专利技术方法包括溶解左旋舒必利、调节pH、加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂等步骤，其特点如下(1)左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所说的可药用酸指药学上可以接受的矿酸或酸性强的有机酸，其中优选盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，最优选盐酸。以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等，即可药用酸和左旋舒必利的摩尔比为1∶1；在含等摩尔可药用酸的注射用水中，左旋舒必利的溶解度可以增加到0.025％～3％(重量体积比浓度)。(2)调节pH至4.0-6.0，在该pH范围内，所制备的左旋舒必利注射液稳定性良好，储存2年也不发生降解或析出沉淀，且该注射液在包装完成后可以经受30分钟115℃流通蒸汽灭菌而不发生降解，制成品对血管也不会产生刺激性和过敏性，适合于肌肉或静脉注射；根据本专利技术，优选pH调节至4.0-5.0，在优选的pH范围下，活性炭对左旋舒必利的吸附率最低，即药物在加工过程中的损失最小。可以用0.1M的盐酸或氢氧化钠对左旋舒必利溶液进行调节。根据本专利技术，加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂等步骤采用常规方法操作，其中用以吸附脱色和除去热原的活性炭的用量为0.01％～0.05％(重量体积比)，常温下吸附处理15分钟，可以采用0.22微米或0.45微米的微孔滤膜对吸附处理后的滤液进行精滤。利用本专利技术方法可以制备水针剂或冻干粉针剂，其中水针剂为小容量注射液或小容量氯化钠注射液或大容量氯化钠注射液或大容量葡萄糖注射液。其中小容量注射液的例子为每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利的注射液，小容量氯化钠注射液的例子是每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利及7mg氯化钠的注射液；大容量注射液的例子为含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及900mg/100ml氯化钠的静脉注射用输液；含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及5g/100ml或10g/100ml葡萄糖的静脉注射用输液。制备氯化钠或葡萄糖注射液时，在溶解左旋舒必利的同时加入适量的氯化钠或葡萄糖制成药物溶液。使用甘露醇等常规支架剂对左旋舒必利注射液进行冻干，可以制成每支含有25mg或50mg左旋舒必利的粉针剂。有益效果1、本专利技术方法用将含等摩尔可药用酸的注射用水溶解左旋舒必利，明显增加了左旋舒必利在水中的溶解度，改善其水溶性。2、利用本专利技术方法可以制备得到副作用低，稳定性良好的左旋舒必利注射剂，实现了肌肉或静脉注射给药，拓展了左旋舒必利的药用范围。3、本专利技术方法工艺简单、操作温和，避免强酸、加热等剧烈条件。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。实施例1 左旋舒必利小容量氯化钠注射液的制备处方组成 制备方法(1)取处方量的左旋舒必利、1mol/L盐酸、氯化钠加至约1500ml注射用水中，待左舒必利全部溶解后，加注射用水至2000ml，用0.1M盐酸和0.1M氢氧化钠溶液调节pH值至设定值；(2)加入处方量的活性炭搅拌吸附15分钟，经沙棒粗滤后，用0.45um的微孔滤膜精滤，检验药液的澄明度；(3)将药液灌封于安瓿中，2ml/支；(4)115℃流通蒸汽灭菌30分钟，捡漏、灯检、印字、包装。各处方制得的注射液均为无色澄清溶液，其灭菌后pH值及药物活性炭吸附率的评价指标测定见表1表1 如表1所示，当溶液pH调节值为6.0时，活性炭对左旋舒必利的吸附率较高，若进一步提高pH设定值，会析出左旋舒必利结晶而使活性炭吸附药物损失过大；而当溶液pH调节值为3.5时，经注射液高温灭菌后pH下降至接近3，这时注射液对肌肉有刺激性。因此可选择的溶液pH调节范围应为4-6，其中当pH为4-5时，药物损失较小。实施例2 左旋舒必利氯化钠输液的制备处方左旋舒必利25.0g1mol/L硫酸73.2ml氯化钠900.0g注射用水 100000ml共制成1000瓶制备方法(1)按照处方量称取左旋舒必利和1mol/L盐酸，加至约4500ml注射用水中，搅拌使之完全溶解，再将该溶液加到约250000ml注射用水中，搅拌混合均匀；(2)加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解；(3)用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节pH至4.5；(4)加入0.03％(w/v)的活性炭搅拌吸附15分钟，过滤去除活性炭，测定左旋舒必利含量；(5)加注射用水至全量； (6)用0.45微米微孔滤膜滤过，滤液测定含量合格后，灌装于输液瓶中，100ml/瓶，加塞，压盖，115℃流通蒸气灭菌30分钟。经测定，活性炭对左舒必利的吸附率为2.8％，输液灭菌后的pH值为4.2。实施例3 左旋舒必利冻干粉针剂的制备处方左旋舒必利25.0g1mol/L苯磺酸 73.2ml甘露醇250.0g注射用水 1000ml活性炭0.5g共制成1000瓶制备方法(1)取处方量的左旋舒必利加至约800ml注射用水中，加入处方量1mol/L甲磺酸，搅拌使之完全溶解，加入处方量的甘露醇，加注射用水至1000ml，搅拌混合均匀，加1M盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.5±0.5；(2)加入处方量的活性炭，经沙棒粗滤后，通过用0.45um的微孔滤膜精滤，检验药液的澄明度；(3)药液分装于西林瓶中，1ml/瓶；(4)分装后的溶液置于已降温至-50℃的冷冻干燥器中，使急速冻结。待冻结品温度降至-35℃，保持2小时，抽真空至13.33Pa，给冻结品加热缓慢升温至-15℃进行干燥，此过程约为12小时，缓慢升温至30℃左右，保持4小时，逐渐升温至室温，保持2小时，加塞压盖即得。实施例4 左旋舒必利小容量注射液的制备处方左旋舒必利 25.0g1mol/L枸橼酸73.2ml注射用水1000ml活性炭 0.5g共制成 1000支制备方法(1)取处方量的左旋舒必利加至约800ml注射用水中，加入处方量1mol/L枸橼酸，搅拌使之完全溶解，加注射用水至1000ml，搅拌混合均匀，用1M盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.5±0.5；(2)加入处方量的活性炭，经沙棒粗滤后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋舒必利注射剂的制备方法，所说的注射剂为水针剂或冻干粉针剂，包括如下步骤：溶解左旋舒必利、调节ｐＨ、加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂，其特征在于左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所说的可药用酸为盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等；调节ｐＨ至４．０－６．０。

【技术特征摘要】
1.一种左旋舒必利注射剂的制备方法，所说的注射剂为水针剂或冻干粉针剂，包括如下步骤溶解左旋舒必利、调节pH、加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂，其特征在于左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所说的可药用酸为盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等；调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘俊芳，方通，朱勤，李若海，
申请(专利权)人：上海和臣医药工程有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]