N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物及其制备方法，所述水合物含两分子结晶水，较已知的六水合物和四水合物性质稳定，易于保存，流动性好，可用于制备心肌保护药物，能够有效改善注射用无菌粉的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物及其制备方法
本专利技术涉及一种N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物及其制备方法。
技术介绍
磷酸肌酸（creatinephosphate，CP），化学名为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸，是脊椎动物体内的一种生物活性物质，主要存在于心肌、骨骼肌、脑等器官或组织中，是人体重要的能量供应源，是参与细胞能量代谢的重要物质之一，为ATP补充能量。近年来，研究发现磷酸肌酸具有重要的药理作用，它是一种重要的心肌保护剂，其钠盐，即俗称的磷酸肌酸钠（如下式I所示），已在意大利及我国等国家上市，用于治疗心肌缺血、心脏手术中保护心肌等心肌能量代谢异常的疾病。文献报道，磷酸肌酸钠有两种结晶态：如式Ia所示的六水合物和式Ib所示的四水合物【谭佩幸等，现代化学试剂手册，第三分册·生化试剂（二），化学工业出版社，1991，p349】。其中，式Ia为含六分子结晶水的六角片状结晶，理论含水量为29.76%；式Ib为含四分子结晶水的针状结晶，理论含水量为22.03%。目前，已上市的供药用的磷酸肌酸钠无菌粉，为含四分子结晶水的式Ib化合物。无论是式Ia还是式Ib，它们对温度均不稳定，均需阴凉保存（磷酸肌酸钠试行标准YBH08522005），中国药典2010年版二部凡例第二十一条规定，阴凉贮藏即不超过20℃，这么苛刻的贮藏条件，贮存、运输、使用多有不便，成本上升，一旦不慎，还会使产品变质，给临床用药带来风险。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物及其制备方法，以克服现有的式Ia、式Ib化合物对温度敏感而不稳定的缺点。所述的N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物，其分子结构中含有两分子结晶水，结构式如下：可以看出：该式Ic为式I的二水合物，其热重分析TG与DTG测定结果如图1所示，在150℃之前几乎不失重，无明显吸热峰；在约170～200℃，有吸热峰，出现明显的脱水现象，失重达11.18%；在熔融之前，再次吸热，发生分解。图2为式Ic的粉末X-射线衍射图，其在8.3±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、24.6±0.2°、25.8±0.2°、27.2±0.2°等处有特征峰，特别是在8.3±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°等处具有易于区分其他晶型的显著特征峰。可以通过多种方法制备该式Ic化合物，式Ia和式Ib都可以作为制备式Ic化合物的起始物。例如可以向式Ia或式Ib的水溶液中加入反应溶剂甲醇，使式Ic析出；也可以向式Ia或式Ib中加入甲醇打浆，使式Ia或式Ib脱去部分水份得式Ic；还可以向式Ia或式Ib中加入含水或含乙醇的甲醇打浆，使式Ia或式Ib脱去部分水份得式Ic。上述所述的方法，一般是在室温或室温以下进行的，式Ia或式Ib与溶剂甲醇（或含水或含乙醇的甲醇）为任意比。并且，在工艺过程中，如果采取无菌操作，从而使制备得的式Ic化合物为无菌产品，与式Ib化合物的无菌粉针一样，可作为心肌保护的药物。按原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（中国药典2010年版二部附录XIXC），对制备的式Ic化合物，1）进行高温试验，在第0天、第5天、第10天取样；2）进行加速试验，在第1月、第2月、第3月、第6月取样；3）进行室温长期稳定性试验，在第3月、第6月取样。采用磷酸肌酸钠试行标准YBH08522005相应方法，对样品外观、水份、有关物质和含量等指标进行检测，同时用参照CN100488968C制备式Ia、式Ib化合物进行平行试验，结果参看如下表1、表2和表3。表1式Ia、Ib、Ic化合物的高温试验结果表2式Ia、Ib、Ic化合物的加速试验结果表3式Ia、Ib、Ic化合物的室温长期稳定性试验结果从上述表1、表2和表3可以看出，与0天数据相比，随着温度的升高、试验时间的延长，式Ia、Ib、Ic化合物的水份均有下降趋势、有关物质均有增加趋势、含量均有降低趋势，但式Ic化合物的变化最小，较式Ia、Ib化合物更稳定。用PharmaTest公司生产的PTG-S4型粉体性能测试仪，对式Ia、Ib、Ic化合物进行休止角、堆密度测定，结果参看表4。表4粉体性能测试结果IaIbIc休止角57.11°53.54°a52.7°松装密度0.32g/ml0.34g/ml0.37g/ml振实密度0.58g/ml0.65g/ml0.68g/ml由上述表4可以看出，式Ic化合物休止角最小，由此说明式Ic化合物的流动性最好。综上，本专利技术提供的如式Ic所示的N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物，作为在无菌条件制备的注射用磷酸肌酸钠二水合物药品，相对于目前上市的注射用磷酸肌酸钠四水合物，具有良好的存储稳定性，有效期长，运输和仓储成本低；并且，在非无菌条件下制备的该N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物，还可以作为制备目前上市的注射用磷酸肌酸钠四水合物的中间体，同样具备储存过程耗能少，效期长的优点。附图说明图1为本专利技术的式Ic化合物的TG与DTG测定图。图2为本专利技术的式Ic化合物的粉末X-射线衍射图。图3为现有的式Ia化合物的TG与DTG测定图。图4为现有的式Ia化合物的粉末X-射线衍射图。图5为现有的式Ib化合物的TG与DTG测定图。图6为现有的式Ib化合物的粉末X-射线衍射图。具体实施方式以下结合具体实施例进一步详细描述本专利技术的技术方案。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本专利技术进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本专利技术的权利要求范围中。实施例1式Ic化合物的制备取25mg磷酸肌酸钠四水合物Ib，加1ml甲醇，搅拌24h，过滤，空气中晾干得式Ic化合物。卡尔费休法测水份为10.82%。TG与DTG测定结果如图1所示，可以看出：该式Ic化合物在150℃之前几乎不失重，无明显吸热峰；在约170～200℃，有吸热峰，出现明显的脱水现象，失重达11.18%；在熔融之前，再次吸热，发生分解。粉末X-射线衍射的测定结果如图2所示，可以看出，该式Ic化合物在8.3±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、24.6±0.2°、25.8±0.2°、27.2±0.2°等处有特征峰，特别是在8.3±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°处具有易于区分其他晶型的显著特征峰。实施例2式Ic化合物的制备取25g磷酸肌酸钠四水合物Ib，置三颈瓶中，加入25ml纯化水，搅拌使溶解，加入5倍体积的甲醇，室温搅拌，过滤，30℃鼓风干燥，即得式Ic化合物。卡尔费休法测水份为11.33%。实施例3式Ic化合物的制备取25g磷酸肌酸钠六水合物Ia，进行如实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式Ic所示的N‑[亚氨基(膦氨基)甲基]‑N‑甲基甘氨酸二钠水合物，其特征在于，所述水合物的分子结构中含有两分子结晶水，

【技术特征摘要】
1.如下式Ic所示的N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物，其特征在于，所述水合物的分子结构中含有两分子结晶水，2.根据权利要求1所述的水合物，其特征在于，所述水合物的粉末X-射线衍射图2θ在8.3±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、24.6±0.2°、25.8±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。3.权利要求1所述的水合物的制备方法，其特征在于，以式Ib所示的四水合物或式Ia所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴义杰，施小风，方通，潘俊芳，梅雪峰，张伟，王佳斌，于行梅，
申请(专利权)人：上海和臣医药工程有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31