局部应用的温和抗炎类固醇的活性和/或作用时间的增强制造技术

描述了方法和组合物，用于增强氯替泼诺碳酸乙酯和其它１７α－烷氧基羰基氧基－１１β－羟基雄甾－４－烯－３－酮－１７β－甲酸卤代烷基酯类型的温和抗炎类固醇或相应△↑［１，４］－化合物的活性和作用时间。增强剂具有式（Ⅱ）结构，其中Ｒ为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｚ↓［１］为羰基或β－羟基亚甲基；Ｘ↓［１］为－Ｏ－或－Ｓ－；Ｒ↓［５］为－ＯＨ、－ＯＲ↓［６］、－ＯＣＯＯＲ↓［６］或－ＯＣＯＲ↓［７］，其中Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氟代甲基或氯代甲基；Ａ环中的虚线表示１，２－键是饱和的或不饱和的，前提条件是当Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基时Ｒ↓［５］为－ＯＨ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及增强用于局部应用的温和(soft)抗炎类固醇的活性和/或作用时间。
技术介绍
有效糖皮质激素的局部应用可产生严重的毒性作用，如库兴样特征、垂体-肾上腺抑制、皮肤萎缩、免疫抑制、体重增加和抑制创伤愈合。长期使用这类药物引起其它种类的毒性反应，包括变态反应和白内障。糖皮质激素的眼部应用存在另外的问题。眼部内建的保护性机制只允许很小的眼部应用剂量到达眼内的靶位；通常，超过90％的总剂量将会找到途径进入体循环。这又导致前述类型的严重全身性副作用。此外，当这类药物用于眼部时存在着更加严重和特异的副作用，其为眼内压(IOP)增加。事实上，从20世纪60年代早期开始，已经报道了皮质类固醇诱导的慢性或急性青光眼。通常，皮质类固醇只需要局部使用以控制炎症。但是，吸收的类固醇导致上述严重副作用。认为皮质类固醇对于眼房水流出途径和毗邻组织糖胺聚糖(GAG)的作用在糖皮质激素诱导的眼高压的发展中有重要作用。天然糖皮质激素及其许多已经上市的衍生物为具有21-羟基取代基的Δ4和Δ1，4孕甾烯。然而，在文献中描述了许多抗炎的Δ4和Δ1，4雄甾烯；注意，例如，英国专利说明书第1,384,372号；Phillipps et al，美国专利第3,828,080号和Kalvoda et al，美国专利第4,285,937号。近年来，已经努力开发了温和类固醇以提供具有有效抗炎活性和最小全身效应的化合物。一系列被描述为具有有效抗炎活性和最小全身效应的温和类固醇由Bodor，美国专利第4,996,335号的17α-碳酸酯组成。这些化合物包括作为优选实施方案的17α-烷氧基羰基氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸卤代烷基酯和相应的Δ1，4化合物，任选带有6α-和/或9α-氟和16α-或16β-甲基取代基。这些化合物之一为17α-乙氧基羰基氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯，也被称为氯替泼诺碳酸乙酯。不久前，氯替泼诺碳酸乙酯作为用于眼部的Alrex和Lotemax由Bausch & Lomb Pharmaceuticals，Inc.在美国上市。氯替泼诺碳酸乙酯的其它用途目前处于临床试验中。尽管开发了有更小全身性毒性的类固醇，但是，在局部和其它局部应用上仍强烈需要改进。合成更新、毒性更小的局部/局部活性化合物比合成已长期确立的化合物更昂贵。此外，最有效的抗炎类固醇是在6，9和/或16-位有取代基的类固醇，并且因此不仅在结构上和天然皮质激素差别最远，而且有最大的毒性。因此，需要加强缺少6-、9-和/或16-取代模式的17α-碳酸酯型温和雄甾烯的活性或作用时间或两者。更进一步，这将有希望让这些类固醇经历更简单的代谢并且在希望的作用位点浓集。氢化可的松的主要非活性代谢产物之一为皮质烯酸(cortienicacid)，即11β，17α-二羟基雄甾-4-烯-3-酮基-17β-甲酸。先前已经描述了皮质烯酸以及相应的Δ1，4酸作为合成中间体用于制备温和类固醇，描述于Bodor美国专利第4,710,495和第4,996,335号。Δ1-皮质烯酸的17β-甲酯、乙酯和异丙酯被描述为WO 97/42214和Bodor美国专利第5,981,517号的抗炎雄甾烯衍生物的推定非活性代谢物。′517专利也描述了Δ1-皮质烯酸作为竞争剂(以[3H]-曲安奈德为示踪剂)的用途，用于该专利的雄甾烯衍生物的体外受体结合研究，并提到了氯替泼诺碳酸乙酯的类似研究。Druzgala et al.，J.Steroid Biochem.Molc.Biol.，Vol.38，No.2，pp.149-154(1991)，更早报道了氯替泼诺碳酸乙酯和两种推定代谢产物Δ1-皮质烯酸和相应的碳酸17α-乙酯的体内受体结合研究，在含有10-5M作为竞争剂的皮质烯酸的培养基中，以[3H]曲安奈德作为示踪剂。Druzgala等进一步提到氯替泼诺本身有内在活性，而推定的代谢产物没有真正活性。这些酸和它们的酯先前没有建议用于药物组合物以治疗炎症，因为它们本身没有作为抗炎剂的活性。专利技术概述和目标现已发现皮质烯酸和相关化合物增强选择的温和抗炎类固醇的局部活性和作用时间。因此，一方面，现有专利技术提供了包含以下部分的药物组合物(1)组合的协同抗炎有效量的(a)具有下式的化合物 其中R1为C1-C7的烷基；Z1为羰基或β-羟基亚甲基；X为Cl或F；A环中的虚线表明1，2-键是为饱和或不饱和的；(b)具有下式的化合物 其中R为H或C1-C4烷基；Z1为羰基或β-羟基亚甲基；X1为-O-或-S-；R5为-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6为C1-C4烷基，R7为C1-C4烷基、氟甲基或氯甲基；虚线如上定义；前提条件是当R为C1-C4烷基时，R5为-OH；式(II)化合物的量足以增强所述式(I)化合物的抗炎活性或作用时间或两者；(2)无毒的药物可接受载体，因此适合于局部应用。另一方面，本方专利技术提供了包含上述(a)和(b)的组合，为组合的协同抗炎有效量，(b)的量足以增强(a)的抗炎活性或作用时间或两者。另一方面，本专利技术提供了上述的组合物和组合，但前提条件是[3H]-曲安奈德不存在于组合物或组合中，或者前提条件是组合物或组合包含上述(a)和(b)作为组合物中仅有的类固醇；或者前提条件是式(II)化合物与式(I)化合物的摩尔比从约5∶1至约0.2∶1(优选从约0.5∶1至1∶1)。当先前式(II)化合物用于活性化合物的体外测试时，即当该活性化合物为氯替泼诺碳酸乙酯且式(II)化合物为皮质烯酸或Δ1-皮质烯酸时，可应用这些前提条件之一的情况。当然，组合物和组合的定义包括前提条件之一，其中活性化合物不是氯替泼诺碳酸乙酯和/或增强剂不是皮质烯酸或Δ1-皮质烯酸，该组合物和组合包括本专利技术优选的方面，尤其是规定没有放射标记的类固醇和使用所述比例的前提条件。又一个方面，上述的组合物为眼用组合物，载体为无毒的、眼用可接受的载体。另一方面，本专利技术提供了包含以下物质的药物组合物(a)抗炎有效量的具有上述式(I)的化合物；(b)一定量的上述式(II)的化合物，其量足以增强所述式(I)化合物的抗炎活性或作用时间或两者；(c)适合于局部应用的无毒药物可接受载体；前提条件如上文所述。再另一方面，本专利技术提供了包含以下部分组合物(a)抗炎有效量的具有上述式(I)的化合物；(b)一定量的上述式(II)化合物，其量足以增强所述式(I)化合物的抗炎活性或作用时间或两者。在本专利技术的又一个方面，提供了前述段落中定义的组合物，其中该组合物为眼用，且载体是无毒的眼用可接受载体。再另一个方面，本专利技术提供在局部给予温血动物具有上述式(I)的化合物以减轻局部(如眼部)炎症反应后，增强所述化合物的抗炎活性或作用时间或两者的方法，所述方法包括局部(如眼部)共同给予所述动物协同有效量的上述式(II)化合物，式(II)化合物的量足以增强所述式(I)化合物的抗炎活性或作用时间或两者。优选以一种前面定义的本专利技术组合物的形式共同给予所述化合物。再另一方面，本专利技术提供了在局部给予温血动物具有上述式(I)的类固醇以减轻局部(如眼部)炎症反应后，减少抗炎类固醇在体内和皮质类固醇结合球蛋白结合的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联合药物，所述联合药物包含：　　　　（ａ）具有下式的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基；　　　Ｚ为羰基或β－羟基亚甲基；　　　　Ｘ为Ｃｌ或Ｆ；　　　　而且Ａ环中的虚线表示１，２－键为饱和的或不饱和的；　　　　（ｂ）具有下式的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中：　　　　Ｒ为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｚ↓［１］为羰基或β－羟基亚甲基；　　　　Ｘ↓［１］为－Ｏ－或－Ｓ－；　　　　Ｒ↓［５］为－ＯＨ、－ＯＲ↓［６］、－ＯＣＯＯＲ↓［６］或－ＯＣＯＲ↓［７］，其中Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氟代甲基或氯代甲基；　　　　虚线如上定义；　　　　前提条件是当Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基时，Ｒ↓［５］为－ＯＨ；　　　　所述化合物为组合协同抗炎有效量；　　　　式（Ⅱ）化合物的量足以增强所述式（Ⅰ）化合物的抗炎活性或作用时间或两者；　　　　前提条件是［３Ｈ］－曲安奈德排除出所述联合药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-19 60/479,4961.一种联合药物，所述联合药物包含(a)具有下式的化合物 其中R1为C1-C7烷基；Z为羰基或β-羟基亚甲基；X为Cl或F；而且A环中的虚线表示1，2-键为饱和的或不饱和的；(b)具有下式的化合物 其中R为H或C1-C4烷基；Z1为羰基或β-羟基亚甲基；X1为-O-或-S-；R5为-OH、-OR6、-OCOOR6或-OCOR7，其中R6为C1-C4烷基，R7为C1-C4烷基、氟代甲基或氯代甲基；虚线如上定义；前提条件是当R为C1-C4烷基时，R5为-OH；所述化合物为组合协同抗炎有效量；式(II)化合物的量足以增强所述式(I)化合物的抗炎活性或作用时间或两者；前提条件是[3H]-曲安奈德排除出所述联合药物。2.一种药物组合物，所述组合物包含(1)组合协同抗炎有效量的权利要求1的联合药物；(2)无毒药物可接受载体，因此适合于局部应用；前提条件是[3H]-曲安奈德排除出所述组合物。3.权利要求1的联合药物在制备治疗局部炎症反应的药物中的用途。4.权利要求1中定义的式(II)化合物的用途，所述化合物用于增强权利要求1中定义的式(I)化合物的局部抗炎活性和/或作用时间。5.前述权利要求任一项的联合药物、组合物或用途，其中式(I)化合物为(a)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(b)11β-羟基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(c)17α-乙氧基羰基氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(d)17α-丁氧基羰基氧基-11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(e)11β-羟基-17α-异丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(f)11β-羟基-17α-异丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(g)11β-羟基-17α-异丁氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(h)11β-羟基-17α-丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；(i)11β-羟基-17α-异丙氧基羰基氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸氟甲酯；(j)11β-羟基-17α-正丙氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯；或(k)11β-羟基-17α-甲氧基羰基氧基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸氯甲酯。6.权利要求1-4任一项的联合药物、组合物或用途，其中式(I)化合物中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，X为氯，Z为β-羟基亚甲基，和/或1，2-键为不饱和键。7.前述权利要求任一项的联合药物、组合物或用途，其中式(I)化合物为氯替泼诺碳酸乙酯。...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯S博多尔，
申请(专利权)人：尼古拉斯S博多尔，
类型：发明
国别省市：US[美国]