本发明专利技术涉及一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物及其制备方法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物。该化合物可以按以下步骤完成：以联苯乙酸和二氯亚砜为原料制备联苯乙酰氯；联苯乙酰氯与对乙酰氨基酚反应制备联苯乙酸对乙酰氨基酚酯粗晶体；重结晶得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯。该制备方法具有工艺简单，收率高，成本低等优点，纯度可达９９．２％以上。药理实验证明，该化合物可以用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学领域，涉及一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物。
技术介绍
临床上常用的解热镇痛类药物主要有扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、联苯乙酸等，传统的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林类解热镇痛类药物，因其毒副作用已经退出市场。非那西丁因为有毒性，在发达国家已经很少使用，氨基比林类因其对造血粒细胞的损伤，使用越来越少。朴热息痛具有较好的解热镇痛效果，但其没有抗炎作用，通常在使用朴热息痛时要再加入其他抗炎药物。阿司匹林则有较强的消化系统和抗凝血副作用，也不是理想的解热镇痛类药物。 联苯乙酸作为消炎镇痛药物1993年在日本、意大利等国上市，用于治疗变形性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤后肿胀疼痛，软组织损伤等的镇痛消炎。该产品1995年为日本销售额领先的100种药物之一，已在世界十几个国家上市，1996年在英国被批准作为非处方药(OTC)治疗软组织损伤，1997年、1998年均为世界畅销药物，日本武田药厂1998年销售额为7630万美元。 但是联苯乙酸有严重的胃肠道刺激性，只能外用，影响了该药品的推广使用，并且外用的生物利用率较低，只有20％左右。因此开发新型的基于联苯乙酸的口服药物是药学工作者要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯，所述的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯可以用于制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物，毒副作用小。 本专利技术的另一个目的是提供联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，所述的合成方法步骤简单、收率高、产品纯度好，可以直接得到药用的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯。 为了实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案 本专利技术提供了下述化学式表示的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯 分子量为C22H19NO3＝345。 本专利技术联苯乙酸对乙酰氨基酚酯可以按以下步骤制备 1)首先合成联苯乙酰氯将联苯乙酸与二氯亚砜按摩尔比1∶1-10的比例，优选1∶1.2-2的比例混合，在有机溶剂中加热回流数分钟至24小时，减压回收多余的二氯亚砜，收集bp123-125℃/133Pa的馏分；化学反应式 氯化取代反应有机溶剂可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物， 2)然后合成联苯乙酸对乙酰氨基酚酯粗晶体将联苯乙酰氯与对乙酰氨基酚按摩尔比1∶1-10的比例，优选1∶1-1.5的比例在有机溶剂中混合，高温搅拌反应数分钟至24小时，优选3小时后，置冰浴中或0-5℃水浴中冷却8小时，抽滤，有机溶剂洗涤，干燥得粗晶体；反应式如下 3)重结晶将上述晶体与有机溶剂加热至70-80℃，使粗晶体完全溶解，冷却，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯纯品。 合成过程中有机溶剂可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物。 实验中我们发现有机溶剂是丙酮和乙酸乙酯的混合物时效果更好，并且不同的比例结晶时的晶型和成品的收率也有较大的差别，当丙酮和乙酸乙酯体积比为2∶1时，结果更令人满意。 为了节约成本，我们还找到了回收联苯乙酸和对乙酰氨基酚酯原料的方法将粗结晶与重结晶两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶于热水中，加入氢氧化钠溶液调节pH值大于11，置冰箱中充分冷却后抽滤得对乙酰氨基酚，在搅拌下向母液中加入浓盐酸调节pH到2左右，充分冷却后得联苯乙酸。 按药学上常规的制剂工艺将有效量的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯原料与适量的相应辅料混合，可以制成各种口服固体制剂或液体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、软胶囊、颗粒剂、或悬浮剂、糖浆剂、乳剂、口服液等等形式。上述制剂中可含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂和/或其他常用辅料物质，如乳糖、滑石粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或果胶等。 本专利技术的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯药物组合物优选含有重量比为0.1-99.5％的活性成分，最优选含有重量比0.5-95％的活性成分。 本专利技术的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯药物组合物制成的各种剂型的口服药物，给药量因药物不同而各有不同，成人服用，常规剂量每天100-500mg比较合适，饭后服用，儿童用量酌减。 我们还提供了联苯乙酸对乙酰氨基酚酯在制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物中的用途。 本专利技术联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的“三废”污染。药理实验证明联苯乙酸对乙酰氨基酚酯口服制剂用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛效果显著。对比联苯乙酸口服给药，联苯乙酸对乙酰氨基酚酯胃肠道刺激性小得多，并且镇痛效果更好。有可能进一步开发为新型镇痛药物。 具体实施例 下面的实施例、参考实施例和制剂实施例可更详细地说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。 实施例1联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备 于500ml三口烧瓶中加入21.2g联苯乙酸与120mlDMF，搅拌下滴入11.9g二氯亚砜，当滴入完毕后搅拌回流2小时，反应完毕后减压回收多余的二氯亚砜，收集bp123-125℃的馏分，得18.7g，收率78％。 在250ml三口烧瓶中，加入9g对乙酰氨基酚与吡啶2ml，100ml丙酮，搅拌下加入50ml乙酸乙酯，联苯乙酰胺18.7g，高温搅拌反应3小时，至冰浴中充分冷却，抽滤析出的固体，用少量冷的无水乙醇洗涤固体，干燥得白色粗结晶23.5g。收率63％。 将上述粗晶体于250ml圆底烧瓶中，加入150ml无水乙醇和0.5g活性炭，加热回流2min，抽滤脱碳，冷却后抽滤析出结晶，用少量冷的无水乙醇洗涤，烘干得21g白色结晶固体，收率89.4％。 (原料的回收将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶于热水中，加入5mol/l的氢氧化钠浓溶液调节pH值大于11，至冰箱中充分冷却，抽滤，洗涤，得对乙酰氨基酚。搅拌下母液加入浓盐酸调节pH值至2，抽滤得联苯乙酸。) 产品经元素分析，结果见表1 表1元素分析结果 NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为联苯乙酸对乙酰氨基酚酯，纯度为99.3％。所得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯样品编号Zonk109。 实施例2联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备 操作按实施例1，投料为 联苯乙酸21.2g 二氯亚砜119g 对乙酰氨基酚45g 得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯17.9g，m.p.138.6-139.1℃，收率84.4％。 实施例2联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备 操作按实施例1，投料为 联苯乙酸21.2g 二氯亚砜40g 对乙酰氨基酚18g 得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯19.8g，m.p.138.5-139.3℃，收率93.4％。 实施例3联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备 在250ml三口瓶中，加入21.2g联苯乙酸与150ml丙酮搅拌下滴入40ml二氯亚砜，当滴入完毕后，回流2小时，减压回收多余的二氯亚砜，收集bp123-125℃/133Pa的馏分，得19.3g，收率80％。 在2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物，化学式为：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈文展，王伟，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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