一种抗病毒化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗病毒的化合物及其制备方法。该化合物的结构式如式I所示，式(Ⅰ)中，R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基，优选H；R2选自：H、直链或取代烷烃(C1

【技术实现步骤摘要】
一种抗病毒化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗病毒化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]流行性感冒病毒简称流感病毒。它分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，近年 来才发现的流感病毒将归为丁(D)型。流感病毒可引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多 种动物感染和发病，是人流感、禽流感、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原。
[0003]这些疫病典型的临床症状是急性高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道症状。流感 病毒主要通过空气中的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传 播。一般秋冬季节是其高发期。人流感主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。 甲型流感病毒经常发生抗原变异，可以进一步分为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚 型(其中的H和N分别代表流感病毒两种表面糖蛋白)。流感病毒对外界抵抗力不强。 动物流感病毒通常不感染人，人流感病毒通常不感染动物，但是猪比较例外。猪既可 以感染人流感病毒，也可以感染禽流感病毒，但它们主要感染的还是猪流感病毒。少 数动物流感病毒适应人后，可以引起人流感大流行。
[0004]人冠状病毒可对人造成普通感冒，严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合 征(MERS)，在流行病学特征上存在一定差异。
[0005][0006]甲型H1N1流感是猪的一种高度传染性急性呼吸道疾病，由一种或多种猪流感A 型病毒引起。发病率往往较高，但死亡率较低(1～4％)。通过浮质、直接和间接接触 以及携带病毒但无症状的猪，病毒在猪群中传播。全年都可发生猪群疫情。在温带的 秋季和冬季，发病率上升。人患甲型H1N1流感通常来自被感染的猪，但有些人患病例 没有与猪或猪所在环境接触的历史。在有些情况中发生了人际传播，但仅限于密切接 触者和封闭环境中的人群。
[0007]冠状病毒(HCoV
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229E)是冠状病毒的一种。冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒 科、冠状病毒属，是一个大型病毒家族，在自然界广泛存在。冠状病毒仅感染脊椎动 物，与人和动物的多种疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。
[0008]因此，研究一种有效的抗病毒药物具有重要的现实意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物。
[0010]本专利技术所提供的化合物的结构通式如式I所示：
[0011][0012]所述式(Ⅰ)中，
[0013]R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基，优选H；
[0014]R2选自：H、直链或取代烷烃(C1
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C6)，优选甲基，异丙基；
[0015]R3选自：单取代或多取代的H、Cl、Br、F，优选Cl；
[0016]R4选自：直链或取代烷烃(C1
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C6)，优选甲基，乙基或丙基。
[0017]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术所述的式I所示化合物可以列举为如下所示 结构，但不局限于以下结构：
[0018][0019]本专利技术还提供了上述式I所示的化合物的制备方法。
[0020]根据文献Med.Chem.Commun.,2016,7,1441
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1448，化合物1(式a)烷基肼与硫 氰酸钠反应得到硫脲化合物2(式b)，然后与R1取代的邻甲酸苯甲醛缩合得到化合 物3(式c)，最后与R3取代溴苯乙酮关环，很容易得到噻唑类化合物4(式d)；在 缩合剂作用下，得到式I所示的苯甲酰胺衍生物。具体步骤如下：
[0021]1)将式a所示化合物与硫氰酸钠进行反应，得到式b所示化合物；
[0022][0023]其中，式a中R2的定义同式I；式b中R2的定义同式a；
[0024]2)将式b所示化合物与式e所示的R1取代的邻甲酸苯甲醛进行缩合反应，得到 式c所示化合物；
[0025][0026]其中，式e中R1的定义同式I；式c中R1的定义同式e、R2的定义同式b；
[0027]3)将式c所示化合物与式f所示的R3取代溴苯乙酮进行关环反应，得到式d所 示化合物；
[0028][0029]其中，式f中R3的定义同式I，式d中R1、R2的定义同式c，R3的定义同式f；
[0030]4)在缩合剂作用下，使式d所示化合物与式g所示化合物进行缩合反应，得到式 I所示化合物；
[0031][0032]其中，式g中X、R4的定义同式I。
[0033]上述步骤1)中，所述反应的反应条件为：反应温度50
‑
100℃，反应时间为24
‑
72 小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂可为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈等，优选乙醇。
[0034]上述步骤2)中，所述缩合反应的反应条件为：反应温度50
‑
100℃，反应时间为 1
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3小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂可为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈等，优选 乙醇。
[0035]上述步骤3)中，所述关环反应的反应条件为：反应温度50
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100℃，反应时间为 3
‑
6小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂可为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈等，优选 乙醇。
[0036]上述步骤4)中，所述缩合反应的反应条件为：反应温度0
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25℃，反应时间为2
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8 小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，优选二氯甲 烷。
[0037]参照本专利技术实施例的制备方法可以获得本专利技术权利要求中所保护的其它化合物。
[0038]本专利技术另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
[0039]本专利技术所提供的应用是式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物的 应用为下述(a)和/或(b)和/或(c)：
[0040](a)式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备治疗病毒所致 疾病或病毒感染的产品中的应用；
[0041](b)式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防病毒所致 疾病或病毒感染的产品中的应用；
[0042](c)式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备病毒抑制剂中 的应用；
[0043](d)式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备镇痛药物中 的应用。
[0044]所述产品可为药物或药物制剂。
[0045]所述病毒抑制剂能够抑制病毒的复制。
[0046]所述病毒包括流感病毒、冠状病毒。
[0047]所述流感病毒具体可为甲型流感病毒(H1N1)；
[0048]所述冠状病毒可为α属冠状病毒和/或β属冠状病毒，具体选自HCoV
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229E。
[0049]本专利技术中，所述病毒所致疾病可为呼吸系统感染性疾病。
[0050]所述呼吸系统感染为呼吸道感染和/或肺部感染本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物：所述式(Ⅰ)中，R1选自：单取代或多取代的H、F、甲基、三氟甲基；R2选自：H、直链或取代的C1
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C6烷烃；R3选自：单取代或多取代的H、Cl、Br、F；R4选自：直链或取代的C1
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C6烷烃。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，其特征在于：所述R1选自H；或，所述R2选自甲基或异丙基；或，所述R3选自Cl；或，所述R4选自甲基、乙基或丙基。3.权利要求1或2所述式I所示的化合物的制备方法，包括下述步骤：1)将式a所示化合物与硫氰酸钠进行反应，得到式b所示化合物；其中，式a中R2的定义同式I；式b中R2的定义同式a；2)将式b所示化合物与式e所示的R1取代的邻甲酸苯甲醛进行缩合反应，得到式c所示化合物；其中，式e中R1的定义同式I；式c中R1的定义同式e、R2的定义同式b；3)将式c所示化合物与式f所示的R3取代溴苯乙酮进行关环反应，得到式d所示化合物；
其中，式f中R3的定义同式I，式d中R1、R2的定义同式c，R3的定义同式f；4)在缩合剂作用下，使式d所示化合物与式g所示化合物进行缩合反应，得到式I所示化合物；其中，式g中X、R4的定义同式I。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应的反应条件为：反应温度为50
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100℃，反应时间为24
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72小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下述任意一种：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈等，优选乙醇；所述步骤2)中，所述缩合反应的反应条件为：反应温度50
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100℃，反应时间为1
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3小时；反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下述任意一种：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈，优选乙醇；所述步骤3)中，所述关环反应的反应条件为：反应温度5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，陆永章，谭进辉，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：