一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用。所述瑞德西韦的前体药物的结构式如式I所示。采用液质联用色谱仪对于所获得的化合物进行灌胃后的R0在血液里的浓度检测，并采用瑞德西韦注射及灌胃进行对照性研究，发现所修饰化合物具有较好的生物利用度，在血液中的R0的浓度超过注射给药组平均值的50％，并且超过口服盐酸瑞德西韦给药组的3倍以上。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用。
技术介绍
瑞德西韦(Remdesivir)，又译伦地西韦，是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物，用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。这是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶。据2020年的一项研究显示，瑞德西韦和干扰素IFNB1的联合用药对MERS有显著疗效。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。瑞德西韦结构如下式：瑞德西韦的给药途径为注射给药，注射给药具有一定的局限性，使用不便且风险及副作用较口服给药更大，因此对瑞德西韦进行结构修饰，获得一种能提高口服生物利用度，以使其能够满足口服要求的新药物具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种瑞德西韦的前体药物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。本专利技术所提供的瑞德西韦的前体药物的结构通式如式I所示：式I中，X为CH2、O或NH；或，X不存在；R1为：C1-C30的烷基、取代基取代的C1-C30烷基、环烷基、取代基取代的环烷基、芳基烷基、取代基取代的芳基烷基、芳基、或取代基取代的芳基；所述R1中的取代基选自下述至少一种：氨基、羟基、羧基和卤素；R2为：H、C1-C6的烷基羰基、氨基取代的C1-C6的烷基羰基、氨基取代的芳烷基羰基、氨基和/或卤素取代的芳基羰基；R3为：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、或，羟基或卤素取代的芳基烷基；R4为：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、或，羟基或卤素取代的芳基烷基；R5为：C1-C10的烷基、环烷基、芳基烷基或芳基。上述含取代基的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。进一步的，上述的环烷基可为C3-C8的环烷基；上述的芳基烷基可为C1-C6芳基烷基，如苯基甲基；上述的芳烷基羰基可为C1-C6芳烷基羰基；所述卤素是指F，Cl，Br或I。进一步优选的方案中，式I中，R1为：C1-C10的烷基(如C3烷基、C5烷基)、取代基取代的C1-C10的烷基(如羟基乙基、氨基乙基、羧基乙基)、芳基(如苯基)、芳基烷基(如苯基烷基或取代的苯基烷基，其中烷基可为C1-C10的烷基)；R2为：H、C1-C6的烷基羰基(如甲基羰基)；R3为：芳基(如苯基、萘基、取代的苯基或萘基)；R4为：C1-C10的烷基(如2-乙基丁基)、芳基烷基(如苯基烷基，其中烷基可为C1-C10的烷基)；R4为：C1-C10的烷基(如甲基)。在其中一些实施方案中，本专利技术所述的瑞德西韦的前体药物可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：本专利技术中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。本专利技术中使用的术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”的一部分，是指共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。本专利技术中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。实例包括苄基、苯基乙基等。本专利技术的再一个目的是提供上述式I化合物的制备方法。本专利技术所提供的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：1)将式Ⅲ所示的7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺与酸进行偶联反应，得到式Ⅳ所示的酰胺化合物4；其中，所述酸的结构式如式Ⅲ-1所示，其中，X、R1的定义同式I；式Ⅳ中X、R1的定义同式Ⅲ-1；2)将式Ⅳ所示的酰胺化合物4与异丙基氯化镁发生卤素交换，然后再与2,3,5-三苄基-D-阿拉伯糖-1,4-内酯发生亲核取代反应，得到式V所述的化合物5；其中，式V中X、R1的定义同式Ⅳ；3)将式V所示的化合物5进行氰基化反应，得到式Ⅵ所示化合物6；其中，式Ⅵ中X、R1的定义同式V；4)将式Ⅵ所示化合物6用三氯化硼脱苄醚，得到式Ⅶ所示化合物7；将式Ⅶ所示化合物采用2,2-二甲氧基丙烷保护3,4-二羟基，得到式Ⅷ所示化合物8；然后再与式Ⅱ所示活性化合物2进行缩合反应，得到式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物9；其中，式Ⅶ中X、R1的定义同式Ⅵ；式Ⅷ中X、R1的定义同式Ⅶ；式Ⅱ中R3、R4、R5的定义同式I；式Ⅸ中X、R1的定义同式Ⅷ，式Ⅸ中R3、R4、R5的定义同式Ⅱ；5)将式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物9进行酸解脱保护，得到式Ⅹ所示化合物10；再将式Ⅹ所示化合物10进行酯化反应，得到式I所示的化合物。式Ⅹ中X、R1、R3、R4、R5的定义同式Ⅸ。上述方法步骤1)中，所述酸选择下述至少一种：戊碳酸、丁酸、苯甲酸、2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸、2-羟乙基碳酸、2-氨乙基碳酸、3-(羧酸氨基)丙酸和丁二酸。所述偶联反应的反应条件为：反应温度为0到25摄氏度，反应时间为2小时-8小时。上述方法步骤2)中，所述卤素交换反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为1小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物4与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1-2。所述亲核取代反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为2小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物4与2,3,5-三苄基-D-阿拉伯糖-1,4-内酯的摩尔比为1：1-1.5。上述方法步骤3)中，所述氰基化反应的反应条件为：反应温度为-78到-50摄氏度，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构通式如式I所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.结构通式如式I所示的化合物：



式I中，X为CH2、O或NH；或X不存在；
R1选自下述基团中任意一种：C1-C30的烷基、取代基取代的C1-C30烷基、环烷基、取代基取代的环烷基、芳基烷基、取代基取代的芳基烷基、芳基、取代基取代的芳基；所述R1中的取代基选自下述至少一种：氨基、羟基、羧基和卤素；
R2选自下述基团中任意一种：H、C1-C6的烷基羰基、氨基取代的C1-C6的烷基羰基、氨基取代的芳烷基羰基、氨基和/或卤素取代的芳基羰基；
R3选自下述基团中任意一种：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、羟基或卤素取代的芳基烷基；
R4选自下述基团中任意一种：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、羟基或卤素取代的芳基烷基；
R5选自下述基团中任意一种：为：C1-C10的烷基、环烷基、芳基烷基或芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述环烷基为C3-C7的环烷基；所述芳基烷基为C1-C6芳基烷基；所述芳烷基羰基为C1-C6芳烷基羰基；所述卤素是指F，Cl，Br或I。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
式I中，R1选自下述基团中任意一种：C1-C10的烷基、取代基取代的C1-C10的烷基、烷基芳基、芳基烷基；
R2选自下述基团中任意一种：H、C1-C6的烷基羰基；
R3选自芳基；
R4选自下述基团中任意一种：C1-C10的烷基、芳基烷基；
R4选自C1-C10的烷基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于：所述式I所示的化合物选自下述任一所述化合物：











5.权利要求1所述式I化合物中R2＝H的化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将式Ⅲ所示的化合物与酸进行偶联反应，得到式Ⅳ所示的酰胺化合物；



其中，式Ⅳ中X、R1的定义同式I；
2)将式Ⅳ所示的酰胺化合物与异丙基氯化镁发生卤素交换，然后再与2,3,5-三苄基-D-阿拉伯糖-1,4-内酯发生亲核取代反应，得到式V所述的化合物；



其中，式V中X、R1的定义同式Ⅳ；
3)将式V所示的化合物进行氰基化反应，得到式Ⅵ所示化合物；



其中，式Ⅵ中X、R1的定义同式V；
4)将式Ⅵ所示化合物用三氯化硼脱苄醚，得到式Ⅶ所示化合物；将式Ⅶ所示化合物采用2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庚尧，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44