一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种式II所示的磷丙替诺福韦杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:

【技术实现步骤摘要】
一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法
本专利技术涉及一种药物杂质的制备方法，特别涉及磷丙替诺福韦原料药中PMPA酸酐杂质(化学名称：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙氧基]甲基]磷酸酐，CAS:1607007-18-0)的制备方法，属于医药及其中间体

技术介绍
磷丙替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司在富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF，TenofovirDisoproxilFumarate)基础上所开发的新一代核苷类逆转录酶抑制剂。与TDF中链状磷酸酯结构有所不同，TAF含有磷酸苯酚酯和磷酰丙氨酸异丙酯片段，因此血浆稳定性突出，在进入感染的细胞后能很大程度上保持结构的完整，能有效避免代谢不稳定以及由此带来的肾骨毒性。自2016年起，欧洲药品管理局、美国FDA先后批准了多个抗HBV或HIV的TAF单方或复方制剂(如Vemlidy，Genvoya，Odefsey，Descovy)，TAF正逐渐成为吉利德公司在感染性炎症领域的重磅利器。目前报道的合成磷丙替诺福韦的工艺路线主要都是从起始物料PMPA出发，与苯氧基部分相连，得到关键中间体1(GS-6948)。再通过活化，接上L-丙氨酸异丙酯部分得到游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。目前合成关键中间体1(GS-6948)主要有两条工艺路线。原研吉利德公司2001年在WO0208241A2专利路线中，报道了通过PMPA与苯酚在DCC/Et3N条件下生成GS-6948(路线1)。2012年，吉利德公司在WO2013052094A2专利路线中，又报道了PMPA与亚磷酸三苯酯经DMAP/Et3N缩合，得到关键中间体GS-6948(路线2)。经过研究发现，不管是路线1还是路线2的条件，PMPA酸酐均作为一个关键活性中间体参与其中，并成为PMPA至GS-6948合成阶段存在的关键工艺杂质。在WO2013052094A2专利路线中甚至提及，在判定反应终点时，PMPA酸酐量应低于5％。目前报道制备PMPA酸酐杂质的合成路线非常少，CN109081853A公开了以PMPA为原料，经DIPEA/DCC在DMF条件下制备PMPA酸酐，但其收率非常低，仅40％左右，而且后期还需要制备柱进行纯化精制，操作复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种反应转化率高、所得产物纯度高的磷丙替诺福韦杂质——PMPA酸酐的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。本专利技术具体推荐所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。本专利技术所述PMPA酸酐的制备方法，复合催化剂的使用可以有效提高反应转化率。作为优选，所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。进一步优选所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，更进一步优选三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。作为优选，所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3。作为优选，所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃。作为优选，所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。作为优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环丁砜中的一种，更优选乙腈。作为优选，所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更优选8～10。作为优选，所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。作为优选，所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。作为优选，采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐。本专利技术的后处理方式操作简单，所得产物收率高、HPLC纯度达到98％以上。进一步优选所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。本专利技术中，一般使用盐酸调节pH至酸性，使用氢氧化钠调节pH至碱性。本专利技术特别优选所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中，加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐；所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：(1)本专利技术使用复合催化剂制备磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐，可以有效提高反应转化率。(2)本专利技术采用的后处理方式操作简单，产物收率高、纯度高(HPLC纯度98％以上)。(3)本专利技术的脱水反应条件温和(优选反应温度50-60℃)，催化剂用量少。综上，本专利技术的磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐的制备方法反应条件温和、后处理操作简单、所得产物纯度高，更利于磷丙替诺福韦的杂质对照品研究。附图说明图1实施例I中PMPA酸酐的HPLC图；图2实施例I中PMPA酸酐的1H-NMR图谱；图3实施例I中PMPA酸酐的13C-NMR图谱；具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本专利技术的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilen本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:/n

【技术特征摘要】
1.一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:



所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。


2.如权利要求1所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。


3.如权利要求2所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，优选所述三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。


4.如权利要求1-4之一所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。


5.如权利要求4所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐。


6.如权利要求5所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。


7.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：冉艳，蒲通，陈恬，王乃星，李建学，朱燕萍，钟惺，泮育平，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33