一种合成替诺福韦单苯酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成替诺福韦单苯酯的方法，该方法步骤：将替诺福韦(PMPA)，二苯基碘鎓盐，缚酸剂，溶剂加入到反应瓶中，反应一段时间后检测，待反应完全，若溶剂为非水溶性溶剂，加入稀盐酸调节PH至1以下，分层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤。若溶剂为水溶性溶剂，需加入二氯甲烷和稀盐酸调节PH至1以下，萃取分去有机层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤，干燥，得到替诺福韦单苯酯，本发明专利技术具有收率高，操作简单，三废少等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种合成替诺福韦单苯酯的方法
本专利技术涉及一种合成替诺福韦单苯酯的方法，属于医药化工

技术介绍
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate，TAF)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，在临床试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。通过对公开的专利及期刊文献的分析与比较，我们总结了TAF的主要合成路线如下：该路线是以替诺福韦(PMPA)为原料，经苯氧基酯化、手性磷酰胺化得到替诺福韦艾拉酚胺。对于关键中间体替诺福韦单苯酯的合成主要有以下几种方法：专利US7390791提供了一种方法，将无水PMPA与苯酚在NMP中由DCC进行脱水反应，反应结束后经后处理得到替诺福韦单苯酯，本方法收率较低，后处理有大量的盐生成。专利WO2002008241提供了一种方法，将无水PMPA在环丁砜与DMF中先与氯化亚砜反应，然后加入苯氧基三甲基硅烷，反应结束经后处理得到替诺福韦单苯酯，这套工艺需要使用氯化亚砜作氯化试剂，对设备要求高，三废处理压力大。专利US8664386提供了一种方法，将无水PMPA在乙腈中与三乙胺、DMAP反应后加入亚磷酸三苯酯，反应结束后经后处理得到替诺福韦单苯酯，收率较高，但是我们研究这条路线发现反应副产物亚磷酸二苯酯和苯酚三乙胺去除较困难，为了拿到合格的替诺福韦单苯酯需要进行非常繁琐的后处理。分析已有的文献资料，我们研究开发一条新的合成替诺福韦单苯酯的方法，以取代现有的收率不高，环保压力大的合成路线，更好的实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成替诺福韦单苯酯的方法，在解决上述技术问题的同时能够提高反应收率。本专利技术提供一种替诺福韦单苯酯的方法：该方法为：将替诺福韦(PMPA)，二苯基碘鎓盐，缚酸剂，溶剂加入到反应瓶中，反应一段时间后检测，待反应完全，若使用溶剂为非水溶性溶剂，加入稀盐酸调节PH至1以下，分层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤。若溶剂为水溶性溶剂，需加入二氯甲烷和稀盐酸调节PH至1以下，萃取分去有机层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤，干燥，得到替诺福韦单苯酯。所述二苯基碘鎓盐为二苯基碘鎓六氟砷酸盐、二苯基碘鎓六氟磷酸盐、二苯基碘鎓六氟锑酸盐、二苯基碘鎓硝酸盐、二苯基碘鎓对甲苯磺酸盐、二苯基碘鎓四氟硼酸盐、二苯基碘鎓氟化物、二苯基碘鎓氯化物、二苯基碘鎓溴化物、二苯基碘鎓碘化物、二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐、二苯基碘鎓甲磺酸盐等二苯基碘鎓酸盐，优选为二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐。所述缚酸剂为三乙胺，二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶，叔丁醇钾，磷酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾等碱，优选三乙胺。所述PMPA与二苯基碘鎓盐，缚酸剂的用量摩尔比为1：1～2：1～2。所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，醋酸丁酯，二甲基亚砜，甲苯，乙腈，水等溶剂单一或者混合溶剂，优选为甲苯。所述反应温度为20℃～130℃。进一步地，所述原料PMPA的物质的量浓度一般为2.0mol/L～10.0mol/L。相比已报导的合成替诺福韦单苯酯的方法，本合成方法具有收率高，操作简单，三废少等优点。具体实施方式本专利技术所举的实施例仅是对本专利技术产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本专利技术，但并不会限制本专利技术范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1在氮气保护条件下向反应釜中加入替诺福韦28.7g(0.10mol,1.0equiv)，二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐43.0g(0.10mol,1.0equiv)，三乙胺11.1g(0.11mol,1.1equiv)，甲苯500ml，加热至回流，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低温度至0℃，加入稀盐酸调节PH至1以下，分去甲苯层，水层缓慢加入碳酸钠固体调节PH至2～3，搅拌半小时，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦单苯酯32.1g，摩尔收率88.3％，HPLC纯度为97.5％。实施例2在氮气保护条件下向反应釜中加入替诺福韦28.7g(0.10mol,1.0equiv)，二苯基碘鎓四氟硼酸盐36.8g(0.10mol,1.0equiv)，4-二甲氨基吡啶14.6g(0.12mol,1.2equiv)，醋酸丁酯300ml，加热至回流，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低温度至0℃，加入稀盐酸调节PH至1以下，分去有机层，水层缓慢加入碳酸钠固体调节PH至2～3，搅拌半小时，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦单苯酯31.6g，摩尔收率87.0％，HPLC纯度为98.2％。实施例3在氮气保护条件下向反应釜中加入替诺福韦28.7g(0.10mol,1.0equiv)，二苯基碘鎓六氟磷酸盐36.8g(0.10mol,1.0equiv)，二异丙基乙胺14.2g(0.11mol,1.1equiv)，乙腈200ml，加热至回流，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低温度至0℃，加入二氯甲烷150ml，加入稀盐酸调节PH至1以下，分去有机层，水层缓慢加入碳酸钠固体调节PH至2～3，搅拌半小时，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦单苯酯30.6g，摩尔收率84.2％，HPLC纯度为97.8％。实施例4在氮气保护条件下向反应釜中加入替诺福韦28.7g(0.10mol,1.0equiv)，二苯基碘鎓六氟砷酸盐47.0g(0.10mol,1.0equiv)，吡啶9.5g(0.12mol,1.2equiv)，N-甲基吡咯烷酮100ml，加热至60℃，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低温度至0℃，加入稀盐酸调节PH至1以下，加入水200ml，加入二氯甲烷250ml*2萃取两次，分去有机层，水层缓慢加入碳酸钠固体调节PH至2～3，搅拌半小时，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦单苯酯26.2g，摩尔收率72.1％，HPLC纯度为99.2％。实施例5在氮气保护条件下向反应釜中加入替诺福韦28.7g(0.10mol,1.0equiv)，二苯基碘鎓硝酸盐68.6g(0.20mol,2.0equiv)，叔丁醇钾22.4g(0.20mol,2.0equiv)，二氯甲烷400ml，加热至回流，TLC检测控制反应终点，待反应结束，降低温度至0℃，加入稀盐酸调节PH至1以下，分去有机层，水层缓慢加入碳酸钠固体调节PH至2～3，搅拌半小时，过滤，干燥，得到白色固体替诺福韦单苯酯29.2g，摩尔收率80.1％，HPLC纯度为97.2％。实施例7在氮气保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成替诺福韦单苯酯的方法，其特征在于：将替诺福韦(PMPA)，二苯基碘鎓盐，缚酸剂，非水溶性溶剂加入到反应容器中，反应完全，加入稀盐酸调节PH至1以下，分层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤得到替诺福韦单苯酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种合成替诺福韦单苯酯的方法，其特征在于：将替诺福韦(PMPA)，二苯基碘鎓盐，缚酸剂，非水溶性溶剂加入到反应容器中，反应完全，加入稀盐酸调节PH至1以下，分层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤得到替诺福韦单苯酯。


2.一种合成替诺福韦单苯酯的方法，其特征在于：将替诺福韦(PMPA)，二苯基碘鎓盐，缚酸剂，水溶性溶剂加入到反应容器中，反应完全，加入二氯甲烷和稀盐酸调节PH至1以下，萃取分去有机层，水层加入碳酸钠中和至2～3，析出固体，过滤，干燥，得到替诺福韦单苯酯。


3.根据权利要求1或2所述合成替诺福韦单苯酯的方法，其特征在于：所述二苯基碘鎓盐为二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐、二苯基碘鎓六氟砷酸盐、二苯基碘鎓六氟磷酸盐、二苯基碘鎓六氟锑酸盐、二苯基碘鎓硝酸盐、二苯基碘鎓对甲苯磺酸盐、二苯基碘鎓四氟硼酸盐、二苯基碘鎓氟化物、二苯基碘鎓氯化物、二苯基碘鎓溴化物、二苯基碘鎓碘化物、二苯基碘鎓甲磺酸盐，优选为二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐。


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【专利技术属性】
技术研发人员：谢晓强，张毅，周天喜，陈文娇，许梦阳，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33