一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚胺的方法，发明专利技术人发现，在制备化合物3的反应中，中途蒸除溶剂，再次加入卤化试剂和反应溶剂继续反应，可以在短时间内获得高纯度非对应异构体的化合物3。

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的合成工艺。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚胺的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过卤化，成酚酯，卤化，酰胺化，即如下路线：以该路线为主要设计思路的专利主要有：专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质；产率最多为81％，见该专利说明书实施例5。专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率不高。
技术实现思路
从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物3是重要的中间体。本专利技术的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚胺中间体的方法，以克服现有技术的不足。专利技术人惊讶地发现，在制备化合物3的反应中，中途蒸除溶剂，再次加入卤化试剂和反应溶剂继续反应，可以大大缩短得到高纯度非对应异构体的化合物3的时间。为了实现上述目标，本专利技术采取了下述技术方案：化合物3的合成一种制备化合物3的方法，其中X为卤基，包括以下步骤：(1)使用卤化试剂在反应溶剂的存在下处理化合物2；(2)蒸除溶剂；(3)再次加入所述卤化试剂和反应溶剂；继续反应，得到至少90％非对应异构体的化合物3。在本专利技术制备化合物3的一些实施方式中，其总反应时间少于48小时，优选地，其总反应时间为18-24小时。在本专利技术制备化合物3的一些实施方式中，可以在反应进行到1-18h时蒸除溶剂，优选地，可以在反应进行到1-5h时蒸除溶剂，更优选地，可以在反应进行到3-5h时蒸除溶剂。在本专利技术制备化合物3的一些实施方式中，所述卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，草酰溴，三溴化磷，三溴氧磷，五溴化磷中的一种或多种，优选地，所述卤化试剂为氯化亚砜。在本专利技术制备化合物3的一些实施方式中，所述卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜。在本专利技术制备化合物3的一些实施方式中，所述反应溶剂选自酯类溶剂或芳香类溶剂中的一种或多种，任选地，所述酯类溶剂可选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，甲酸异丙酯中的一种或多种，所述芳香类溶剂可选自甲苯，二甲苯，苯甲醚中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为甲苯或者甲苯与乙酸异丙酯的混合。与现有技术相比，本专利技术主要具有以下优点：本专利技术的化合物3的制备方法，可以明显缩短反应时间，手性纯度高，明显提高工业化生产效率。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细阐述。实施例1在2L三口瓶中，加入化合物2(140g)，甲苯(1.4L)，氯化亚砜(229.5g，5eq)，搅拌，加热至80度，搅拌反应3h，减压蒸除溶剂，再次补加氯化亚砜(229.5g，5eq)和甲苯(1.4L)，继续搅拌反应16h后，减压蒸馏除去溶剂，得到异构体比例为95:5的化合物3。在反应过程中，以开始反应0h计，反应3h减压蒸除溶剂后取样，HPLC检测异构体比例为79:21；反应7h取样，HPLC检测异构体比例为88:12，反应19h减压蒸馏除去溶剂后取样，HPLC检测异构体比例为95:5。实施例2在2L三口瓶中，加入化合物2(50g)，乙酸异丙酯(0.5L)，氯化亚砜(82g，5eq)，搅拌，加热至80度，搅拌反应1h，减压蒸除反应液溶剂，补加氯化亚砜(82g，5eq)和乙酸异丙酯(0.5L)，继续搅拌反应40h，蒸除溶剂后，得到异构体比例为90.5:9.5的化合物3。在反应过程中，以开始反应0h计，反应1h减压蒸除反应液溶剂后取样，HPLC检测异构体比例为75:25；反应7h取样，HPLC检测异构体比例为86:14；反应18h取样，HPLC检测异构体比例为90：10；反应41h结束后HPLC检测异构体比例为90.5:9.5。实施例3在2L三口瓶中，加入化合物2(50g)，甲苯/乙酸异丙酯(0.4/0.1L)，氯化亚砜(50g，3eq)，搅拌，加热至80度，搅拌反应5h，减压蒸除溶剂，再次补加氯化亚砜(16.5g，1eq)和甲苯/乙酸异丙酯(0.4/0.1L)，继续搅拌反应40h，异构体比例为92:8。在反应过程中，以开始反应0h计，反应5h减压蒸除溶剂后取样，HPLC检测异构体比例为76:24；反应10h取样，HPLC检测异构体比例为88:12；反应24取样，HPLC检测异构体比例为91:9；反应45h结束后HPLC检测异构体比例为92:8。实施例4在2L三口瓶中，加入化合物1(50g)，乙腈/二甲苯(0.4/0.1L)，氯化亚砜(150g，9eq)，搅拌，加热至70度，搅拌反应5h，减压蒸除溶剂，再次补加氯化亚砜(16.5g，1eq)和乙腈/二甲苯(0.4/0.1L)，继续搅拌反应30h，蒸除溶剂后，异构体比例为92:8.在反应过程中，以开始反应0h计，反应5h减压蒸除反应液溶剂后取样，HPLC检测异构体比例为80:20；反应10h取样，HPLC检测异构体比例为87:13；反应20h取样，HPLC检测异构体比例为90.5:9.5；反应35h结束后HPLC检测异构体比例为92:8。以上，对本专利技术的实施方式进行了说明。但是，本专利技术不限定于上述实施方式。凡在本专利技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物3的方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物3的方法，



其中X为卤基，包括以下步骤：(1)使化合物2与卤化试剂在反应溶剂的存在下反应；(2)蒸除溶剂；(3)再次加入所述卤化剂和反应溶剂，继续反应得到至少90％非对应异构体的化合物3。


2.权利要求1的制备方法，其总反应时间少于48小时，优选地，总反应时间为18-24小时。


3.权利要求1或2的制备方法，在反应进行到1-18h时蒸除溶剂，优选地，在反应进行到1-5h时蒸除溶剂，更优选地，在反应进行到3-5h时蒸除溶剂。


4.权利要求1-3任一项的制备方法，所述卤化试剂选自氯化亚砜...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶海波，陈斌，王云德，薛峰，庄福君，段丁，
申请(专利权)人：上海清松制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31