一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替诺福韦艾拉酚中间体的制备，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。本发明专利技术优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过氯化，成酚酯，氯化，酰胺化，即如下路线：以该路线为主要设计思路的专利主要有：专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质。专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率低。专利CN201610414329.1，提供了一种制备化合物的2的方法，该方法提供方案通过原料除水，加入碱，这一方面是增加试剂，成本增加，产生废物增加，另一方面，氯化亚砜和苯酚体系容易产生杂质，导致PMPA转化不高。>
技术实现思路
从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物2是重要的中间体，本专利技术的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚中间体的方法，以克服现有技术的不足。为了实现上述目标，本专利技术采取了下述技术方案：化合物2的合成一种化合物2的制备方法，其中X为卤基，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方式中，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，更优选使用3倍当量的氯化亚砜。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一反应溶剂可以选自芳香类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂的一种或多种。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，其中所述芳香类溶剂例如选自甲苯，二甲苯，苯甲醚或氯苯中的一种或多种；所述醚类溶剂例如选自如四氢呋喃，甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种等；所述腈类溶剂例如选自乙腈和/或丙腈；优选地，所述第一反应溶剂为甲苯。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯，优选使用10ml/g的甲苯。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。在本专利技术化合物2的制备方法的一些实施方案中，第二反应溶剂可以选自氯代烃或酯中的一种或多种，更优选地选自氯仿，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙酸异丙酯中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术的化合物2的制备方法，本专利技术优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细阐述。实施例1化合物1的制备1500mL的三口瓶中，加入PMPA(25g,0.082mol,含一分子水)，乙腈(170ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(48.8,0.41mol),升温至70-80度，搅拌反应3h，取样溶于甲醇，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，减压蒸除溶剂，得浅黄色固体，直接用于下一步。实施例2化合物1的制备21L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，苯甲醚(500ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(32.0g),升温90-100度，搅拌反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，抽滤，苯甲醚洗涤后，得白色固体，直接用于下一步。实施例3化合物1的制备31L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，氯苯(500ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(64.0g)，升温至100-120度，搅拌反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，抽滤，甲苯洗涤后，得白色固体，直接用于下一步。实施例4化合物1的制备45L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，二甲苯(100ml)，0-5度搅拌，分批加如三光气(6.6g),搅拌，自然升至室温，反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂，得白色固体，直接用于下一步。实施例5化合物1的制备55L的三口瓶中，加入PMPA(250g)，甲苯(1.7L)，室温搅拌，加氯化亚砜(618.0g),升温至80-90度，搅拌反应6h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至室温，迅速抽滤，滤饼甲苯(0.5Lx2)洗，得白色固体(310g，超重)，直接用于下一步。实施例6化合物2的制备1500ml的三口瓶中，加入化合物1固体(31.0g粗品，理论值：28.1g)，乙腈(125ml)，搅拌，苯酚(10.0g)，加毕，加热至60-75度，8h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，将反应液直接旋干，加入冰水(50ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌半小时，二氯甲烷(2X100ml)萃取，水相以浓盐酸调节pH值3，过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得灰白色固体化合物2(25.3g)，收率80.0％，纯度为98.5％。HNMR(D2O,400MHz)δ8.200(s,1H),δ8.113(s,1H),δ7.113-7.094(td,2H),δ6.987(m,1H),δ6.580-6.600(td,2H),δ4.294-4.162(AB,2H),δ3.965(m,1H)，δ3.965-3.453(AB,2H),δ1.183-1.168(d,3H).MS：[M-1]-:362.11。实施例7化合物2的制备22L三口瓶中，加入化合物1固体(155g粗品，理论值：140.5g)，氯仿(750ml)，分批加入苯酚(75g)，室温搅拌30min，加热至50-55度，8h后，取样监控，原料转化完全，停止本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物2的制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物2的制备方法，



其中X为卤基，其步骤包括：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1在第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。


2.根据权利要求1的制备方法，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。


3.根据权利要求2的制备方法，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，优选使用3倍当量的氯化亚砜。


4.根据权利要求1至3任一项的制备方法，所述第一反应溶剂选自芳香类溶剂、醚类溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶海波，陈斌，王云德，庄福君，沈小进，
申请(专利权)人：上海清松制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31