【技术实现步骤摘要】
富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是一种富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法。
技术介绍
富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是吉利德开发的逆转录酶抑制剂，临床数据显示TAF使用剂量是TFD(富马酸替诺福韦酯)的十分之一，而抗毒能力相当，且具有更高的安全性与耐受性，其被认为是迄今为止最好的治疗乙肝的药物。药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质，药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性,因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质是其生产过程中产生的工艺杂质，其鉴别及检测对于富马酸丙酚替诺福韦的质量具有重要意义，因此研究富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述问题，设计了一种富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法...
【技术保护点】
1.富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，包括4个异构体杂质的制备方法，分别为化合物I的制备方法、化合物II的制备方法、化合物III的制备方法和化合物IV的制备方法，其特征在于，所述化合物I的制备方法包括以下步骤：/nS1、替诺福韦与亚磷酸三苯酯在碱性条件下由催化剂作用生成单苯基替诺福；/nS2、所述单苯基替诺福韦在氯化试剂作用下生成磷酰氯单苯基替诺福韦；/nS3、D-丙氨酸异丙酯盐酸盐在碱性条件下游离得到D-丙氨酸异丙酯；/nS4、所述磷酰氯单苯基替诺福韦与所述D-丙氨酸异丙酯缩合生成化合物I粗品；/nS5、采用L-酒石酸对所述化合物I粗品进行拆分，得到化合物I；/n其中...
【技术特征摘要】
1.富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，包括4个异构体杂质的制备方法，分别为化合物I的制备方法、化合物II的制备方法、化合物III的制备方法和化合物IV的制备方法，其特征在于，所述化合物I的制备方法包括以下步骤：
S1、替诺福韦与亚磷酸三苯酯在碱性条件下由催化剂作用生成单苯基替诺福；
S2、所述单苯基替诺福韦在氯化试剂作用下生成磷酰氯单苯基替诺福韦；
S3、D-丙氨酸异丙酯盐酸盐在碱性条件下游离得到D-丙氨酸异丙酯；
S4、所述磷酰氯单苯基替诺福韦与所述D-丙氨酸异丙酯缩合生成化合物I粗品；
S5、采用L-酒石酸对所述化合物I粗品进行拆分，得到化合物I；
其中所述化合物I为杂质9-{(R)-2-[((R)-{[(R)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的代码，化合物I粗品为化合物I和其非对映异构体的混合物。
2.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，其特征在于，S1中碱性条件中所用的碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种，S1中所述催化剂选用DMAP；S2中所述氯化试剂选自二氯亚砜、氯气、NCS中一种或多种；S3中碱性条件中所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中一种或多种。
3.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法包括以下步骤：
S1、单苯基替诺福韦在氯化试剂作用下生成磷酰氯单苯基替诺福韦；
S2、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐在碱性条件下游离得到L-丙氨酸异丙酯；
S3、所述磷酰氯单苯基替诺福韦与所述L-丙氨酸异丙酯缩合生成化合物II粗品；
S4、采用L-酒石酸对所述化合物II粗品进行拆分，得到化合物II；
其中所述化合物II为杂质9-{(R)-2-[((R)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-苯氧基磷酰基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的代码，化合物II粗品为化合物II和其非对映异构体的混合物。
4.根据权利要求3所述的富马酸丙酚替诺福韦异构体杂质制备方法，其特征在于，S1中所述氯化试剂选自二氯亚砜、氯气、NCS中一种或多种；S2中碱性条件中所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种。
5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈赓，章建明，宋桃菊，谢荣光，裴欣宇，姜春阳，谢军，李惠，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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