替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺复合物。本发明专利技术还涉及所述替诺福韦艾拉酚胺复合物的制备方法，含有该替诺福韦艾拉酚胺复合物的药物组合物，以及该替诺福韦艾拉酚胺复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途本申请是申请号为201580024952.X，申请日为2015年05月04日，专利技术名称为替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途的分案申请。
本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及预防和/或治疗病毒感染药物替诺福韦艾拉酚胺的复合物及其制备方法和该复合物在制备预防和/或治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途，以及含有该复合物的药物组合物。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamide)，化学名为：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登录号为：379270-37-8；分子结构式如式I所示：替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环类核苷酸逆转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。替诺福韦艾拉酚胺口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3'-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与已上市的类似药物替诺福韦二吡呋酯(Tenofovirdisoproxil)相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了220倍，在外周血单核细胞(PBMC)内的蓄积量较其提高了近10倍，因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的预防和/或治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。目前，替诺福韦艾拉酚胺单方制剂，替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/Cobicistat/埃替拉韦复方制剂和替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/Cobicistat/地瑞那韦复方制剂国外正在临床研究中。替诺福韦艾拉酚胺由于其固态熔点较低，水中溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中的溶出，因此替诺福韦艾拉酚胺被开发成盐的形式用于制剂。比如CN1443189A、CN1706855A等公开了替诺福韦艾拉酚胺的富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐虽然在水溶性、物理性状等方面较游离碱有较大改善，但其化学稳定性、热力学稳定性欠佳。CN103732594A公开了替诺福韦艾拉酚胺的半富马酸盐，其中表明替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐相比，在去除非对映异构体杂质、化学稳定性、热力学稳定性方面具有优势，是替诺福韦艾拉酚胺更优的一种盐；但替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备工艺较繁琐，比如在制备过程中需要加入替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶种。因此，为了克服上述现有技术中的不足，有必要开发替诺福韦艾拉酚胺的新固体形式，以期能进一步改善替诺福韦艾拉酚胺的物理性状、化学稳定性、工艺操作性或制剂适应性等，进而加强产品的安全有效性，为广大患者提供更好的药品选择。
技术实现思路
本专利技术一个目的在于提供替诺福韦艾拉酚胺的新的复合物。该复合物在物理性状、化学稳定性、工艺操作性、制剂适应性等至少一方面优于现有技术。本专利技术的另一目的在于提供上述替诺福韦艾拉酚胺复合物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供上述替诺福韦艾拉酚胺复合物的晶型及其制备方法。本专利技术的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述替诺福韦艾拉酚胺复合物的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供上述替诺福韦艾拉酚胺复合物在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。根据本专利技术的目的，本专利技术提供了一种式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺复合物，其中，n＝1、2或3，X选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、羟萘酸(又名：3-羟基-2-萘甲酸)、双羟萘酸(又名：4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)或朴酸)、氨基酸或酰化氨基酸(如乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺等)。上述式Ⅱ中，“复合物”是指替诺福韦艾拉酚胺与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，包括盐、共晶等。该复合物还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。所述“盐”是本
技术人员熟知的，是指由阳离子和阴离子通过离子键的作用而形成的化合物。“替诺福韦艾拉酚胺盐”即指在替诺福韦艾拉酚胺与酸组成的固体中，酸中的质子转移到了替诺福韦艾拉酚胺上，质子化的替诺福韦艾拉酚胺正离子与酸根负离子通过离子键作用而相互结合。所述“共晶”是指替诺福韦艾拉酚胺与酸以共晶形式形成的固体。“共晶”(Co-Crystals)是指一种具有固定化学计量比的多组分晶体，在该晶体中各组分是以分子水平，通过氢键或其他非共价键、非离子键的作用结合而共存。在药物共晶中，一般包括药物活性成分和另一种或多种共晶形成体(Co-crystalformer)，如“替诺福韦艾拉酚胺共晶”中，替诺福韦艾拉酚胺为药物活性成分，酸为共晶形成体。当单独的纯共晶形成体在室温下以液态存在时，该共晶也被称为“溶剂合物”，其中溶剂为水时被称为“水合物”，如替诺福韦艾拉酚胺与乙酸形成的共晶，可以称为替诺福韦艾拉酚胺的乙酸溶剂合物。上述“共晶”还包括这样一些具有固定化学计量比的多组分晶体，在这些晶体中药物活性成分与其他组分之间，一部分通过氢键或其他非共价键作用，另一部分通过离子键或介于氢键与离子键之间的作用力而结合。上述“替诺福韦艾拉酚胺共晶或盐”还包括替诺福韦艾拉酚胺共晶或盐的溶剂合物、水合物等形式。当替诺福韦艾拉酚胺共晶在某种溶剂中制备、浆化或结晶时，该溶剂有可能进入到替诺福韦艾拉酚胺共晶或盐晶体中，形成溶剂合物；当该溶剂为水时，即有可能形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺复合物，/n

【技术特征摘要】
20140520 CN 20141021331731.式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺复合物，



其中，n＝2，X选自：L-酒石酸，即所述复合物为L-酒石酸替诺福韦艾拉酚胺(1:2)。


2.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺复合物，其中，
所述L-酒石酸替诺福韦艾拉酚胺(1:2)为晶体。


3.根据权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺复合物，其中，
所述L-酒石酸替诺福韦艾拉酚胺(1:2)的晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为8.2°±0.2°、9.4°±0.2°、10.8°±0.2°、14.4°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.7°±0.2°、21.6°±0.2°处对应有特征衍射峰。


4.根据权利要求3所述的替诺福韦艾拉酚胺复合物，其中，
所述L-酒石酸替诺福韦艾拉酚胺(1:2)晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值为7.5°±0.2°、8.2°±0.2°、9.4°±0.2°、10.8°±0.2°、12.4°±0.2°、14.4°±0.2°、16.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、23.0°±0.2°处对应有特征衍射峰。


5.一种权利要求1～4任意一项所述的替诺福韦艾拉酚胺复合物的制备方法，该方法包括：
(1)将替诺福韦艾拉酚胺和L-酒石酸按以下投料摩尔比溶解在适宜溶剂中，
替诺福韦艾拉酚胺:L-酒石酸为1.7:1～2.5:1，优选1.9:1～2.3:1，
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或它们的混合物，优选为乙腈或异丙醇。


7.一种替诺福韦艾拉酚胺复合物晶型的制备方法，该方法包括：
(1)将替诺福韦艾拉酚胺和L-酒石酸溶解在乙腈、乙醇、异丙醇或它们的混合物中，替诺福韦艾拉酚胺与L-酒石酸的投料摩尔比为1.7:1～2.5:1，优选1.9:1～2.3:1；
(2)析出固体；
(3)分离所析出的固体；
(4)可选地，将分离的固体进...

【专利技术属性】
技术研发人员：高炳坤，李方群，罗杰，向志祥，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51