喜树碱衍生物及其制备方法和应用技术

一系列喜树碱衍生物，以及该些喜树碱衍生物的制备方法和该些喜树碱衍生物在核酸适配体修饰中的应用。所述喜树碱衍生物具有式I所示的结构。在本申请中，在喜树碱衍生物，尤其是10‑羟基喜树碱衍生物的10位上进行化学修饰，合成了一系列喜树碱衍生物。合成的喜树碱衍生物可以引入到核酸适体中，以有效的提高其溶解性和选择性，并降低毒副作用，为喜树碱类药物应用于临床提供了新的途径。

Camptothecin derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
喜树碱衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，特别涉及一系列喜树碱衍生物，以及该喜树碱衍生物的制备方法，以及该喜树碱衍生物在医药中的应用，尤其是在核酸适体修饰中的应用。
技术介绍
世界卫生组织(WHO)发布的数据显示，我国已经成为全球新增癌症病例最多的国家，其中肝、胃、肺和食道等四种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。作为治疗重要方法之一，化疗存在毒副作用显著的缺点，在杀死癌细胞的同时，药物分子也破坏正常细胞。癌症治疗的另一个普遍存在的问题是治疗过程中产生肿瘤耐药，这是困扰治疗效果的一大难题。针对药物的毒副作用开展地长期研究发现，将具有靶向性的配体分子与具有良好活性的药物分子连接，相应的偶联物具有毒副作用低、疗效好的优点。靶向治疗在临床应用中发挥越来越重要的作用。核酸适体是一类能特异性与靶标结合的单链DNA或RNA，又被称为化学抗体。应用该配体分子作为载体的核酸适体-药物偶联物(Aptamer-DrugConjugate，ApDC)研究处于高速发展中。与抗体相比较，核酸适体具有以下几个特点，可能是更具潜力的药物载体：1)通过化学方法合成制备，更易于进行结构修饰与改性，实现更多药物形式的可控、高效构建；2)易于大规模制备、批次稳定、生产成本更低；3)没有明显的免疫原性，在生物体内安全性更高；4)体积小，具有更好的组织穿透性。早期核酸适体与药物偶联的方式与ADC技术类似，即首先合成得到核酸适体，再通过各种方法将核酸适体与药物进行偶联，但这种通过手动方式将核酸适体与药物进行反应制备而成，没有利用核酸适体的化学合成这一特点。而将小分子药物通过有机合成反应转化为固相合成模块，应用该模块即可通过固相合成仪自动化、高效合成ApDC。这一方法可有效解决ApDC载药效率低以及制备复杂的问题。在ApDC药物中，核酸适体是起着靶向作用的配体分子，所选用的药物更偏重于其广谱抑制活性。从喜树里提取的天然产物喜树碱是优异的DNA拓扑异构酶I抑制剂，但受限于其溶解性与毒副作用，未能进入临床应用。因此，有必要提出一种新的喜树碱衍生物，使其具有良好溶解性、高选择性及低毒副作用，进而使得喜树碱能够进入临床应用，为喜树碱类药物应用于临床提供了创新性的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列喜树碱衍生物，尤其是10-羟基喜树碱衍生物的10位上进行化学修饰而合成的一系列喜树碱衍生物。合成的喜树碱衍生物可以自动化、高效地引入到核酸适体中，以有效地提高其溶解性和选择性，并降低毒副作用，为喜树碱类药物应用于临床提供了新的途径。为了达到上述目的，根据本专利技术的一方面，提供一种喜树碱衍生物，具有式I所示的结构：其中，R1为H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、-C(O)Ra1、-CNRb1Rc1或-NO2；R2为H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、-C(O)Ra1、-CNRb1Rc1或-NO2；R3为H或羟基保护基；X为O或N；L为取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链或支链杂烷基；W为H或-COWa1；Ra1、Rb1、Rc1独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；Wa1为保护基团。在一些实施例中，所述喜树碱衍生物具有式I-a所示的结构：其中，L1为取代或未取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；L2为取代或未取代的具有1-14个碳原子的直链或支链杂烷基。在一些实施例中，所述喜树碱衍生物尤其具有式I-a-1或式I-a-2所示的结构：其中，L1为取代或未取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；L2为取代或未取代的具有1-14个碳原子的直链或支链杂烷基。在一些实施例中，所述具有1-20个碳原子的直链或支链杂烷基的杂原子为O或S。在一些实施例中，所述保护基团为4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)。在一些实施例中，所述羟基保护基为-TMS，-TBS，-TBDPS，-MOM，或-Ac。在一些实施例中，当R1、R2或L被取代时，取代基独立地选自具有1-4个碳原子的烷基或苯基。根据本申请的另一方面，提供上述喜树碱衍生物的制备方法，是以羟基喜树碱与烯基溴化合物反应完全后，加入羟基保护试剂并以4-二甲氨基吡啶为催化剂反应至完全，以获得中间产物1；在保护气体下，以偶氮二异丁腈为引发剂，使中间产物1与硫醇类化合物或硫代甘油反应至完全以获得中间产物2或中间产物3；以4-二甲氨基吡啶为催化剂，使中间产物3与DMTrCl室温反应至完全以获得中间产物4；在N,N-二异丙基乙胺的催化下，分别使中间产物2或4与2-氰乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺室温反应完全，以获得目标产物1或2；其中，目标产物1具有式I-a-1所示的结构，目标产物2具有式I-a-2所示的结构。在一些实施例中，所述羟基保护试剂为乙酸酐、MOMCl、TBSCl、TBDPSCl或TMSCl。根据本申请的另一方面，还提供上述喜树碱衍生物在核酸适体修饰中的应用，尤其是在核酸适体sgc8的修饰中的应用。在一些实施例中，以固相合成仪将所述喜树碱衍生物引入核酸适体。本领域技术人员可以理解的是，在本申请中，所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕、氘(D，又称为重氢)、氚(又称为超重氢)，氧的同位素包括160、170和180，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N。在本申请中，“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基。在本申请中，“杂烷基”是指包含至少一个选自O或S的杂原子的烷基。在本申请中，上述烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被任意合适的取代基取代。在本申请中，在喜树碱衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喜树碱衍生物，具有式I所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种喜树碱衍生物，具有式I所示的结构：

其中，
R1为H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、-C(O)Ra1、-CNRb1Rc1或-NO2；
R2为H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、-C(O)Ra1、-CNRb1Rc1或-NO2；
R3为H或羟基保护基；
X为O或N；
L为取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链或支链杂烷基；
W为H或-COWa1；
Ra1、Rb1、Rc1独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；
Wa1为保护基团。


2.如权利要求1所述的喜树碱衍生物，具有式I-a所示的结构：

其中，
L1为取代或未取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
L2为取代或未取代的具有1-14个碳原子的直链或支链杂烷基。


3.如权利要求1所述的喜树碱衍生物，具有式I-a-1或式I-a-2所示的结构：




其中，
L1为取代或未取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
L2为取代或未取代的具有1-14个碳原子的直链或支链杂烷烃。


4.如权利要求1所述的喜树碱衍生物，其特征在于，所述具有1-20个碳原子的直链或支链杂烷基的杂原子为O或S。


5.如权利要求1所述的喜树碱衍生物，其特征在于，所述保护基团为DMTr。

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【专利技术属性】
技术研发人员：谭蔚泓，高飞，王若文，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：上海;31