一种含膦酰基异噁唑的核苷衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含膦酰基异噁唑核苷衍生物及其制备方法。本发明专利技术所述通式I化合物为螺环核苷衍生物，可作为合成第三代反义核酸药物中间体，可望进一步提高核酸药物对核酸酶的稳定性和体内的生物利用度，增强靶细胞的摄取能力，减少的序列特异性和非序列特异性副作用以改善安全性，并增强药物的整体反义活性，有一定的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种含膦酰基异噁唑的核苷衍生物及其制备方法
本专利技术化学药物领域，涉及一种含膦酰基异噁唑核苷衍生物，还涉及其制备方法。
技术介绍
在1978年，Zamecnik和Stephenson最早提出将反义寡核苷酸用于治疗。1998年ISIS药物公司研发的Vitravene作为第一个反义药物通过美国FDA认证并上市，仅仅用了20年的时间。可用于基因功能和药物研究的反义技术主要有反义寡核苷酸(ODNs)和小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)。其中反义寡核苷酸的化学修饰可以分为三类：磷酸骨架修饰、糖环修饰和碱基修饰。目前反义核酸药物的研究存在的问题之一主要是反义寡核苷酸(ODNs)的体内稳定性。反义寡核苷酸必须不被内源性核酸酶降解，并被送到靶细胞内才能产生最大的效应。ODNs虽能用病毒载体转入细胞内，但考虑到安全性和临床的应用，促使人们研究和开发非病毒转移系统，即对ODNs作化学修饰和结构改造，同时化学修饰可以增加反义ODNs的稳定性。
技术实现思路
本专利技术将膦酰基异噁唑环嵌入核苷形成螺环结构，合成了新型的寡核苷酸单体中间体，此类化合物未见文献报道。不仅丰富了有机磷化学和核苷化学，并为寻找新型结构的反义寡核苷酸药物的开发提供基础数据。合成路线如下所示：其中R1为氢或氟；R2为氢或甲基。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不限于所举实例。化合物IIa和III的合成可采用现有技术，IIa的合成已在文献J.Am.Chem.Soc.，2017，139，14542-14555中报道，III的合成已在文献Synthesis，2009，4，591-596中报道，本专利技术不再赘述。实施例1)化合物IVa(R1为氟，R2为氢)的制备将化合物IIa(R1为氟，R2为氢)(1.0mmol)和化合物III(1.0mmol)溶解于5mL四氢呋喃溶液中，在室温下搅拌2小时，反应完成后，加入5mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机相，有机相中加入无水硫酸钠进行干燥。干燥完毕后抽滤除去固体物质，将剩余溶剂在旋转蒸发仪中蒸干，获得粘稠的粗品，不经分离可直接用于下一步反应。2)化合物Ia(R1为氟，R2为氢)的制备上一步粘稠粗品溶解在5mL的四氢呋喃中，加入氟化四丁基铵(2mmol)，在室温下搅拌18小时后，加入5mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并有机相，用水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠进行干燥干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中洗脱，得到粘稠化合物Ia，两步收率62％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(dd，J＝19.6，1.8Hz，1H)，5.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.38(ddd，J＝50.8，5.0，1.8Hz，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.31-4.40(m，4H)，3.79(d，J＝18.9Hz，1H)，3.41(d，J＝18.8Hz，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，6H)，0.90(s，9H)，0.14(s，3H)，0.13(s，3H).31PNMR(122MHz，CDCl3)：δ＝9.21.本专利技术尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含膦酰基异噁唑的核苷化合物，其特征在于，结构如通式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含膦酰基异噁唑的核苷化合物，其特征在于，结构如通式I所示：



其中R1为氢或氟，R2为氢或甲基。


2.如权利要求1所述核苷化合物的制备方法，其特征在于：依次包括如下步骤：
1)将通式II化合物溶解于溶剂中，再加入化合物III反应1～3小时，得到通式IV化合物；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚志强，成冰洋，陈洲，
申请(专利权)人：天津农学院，
类型：发明
国别省市：天津;12