一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法技术

本发明专利技术公开了一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，其包括以下步骤：1)将来特莫韦甲酯I经D

【技术实现步骤摘要】
一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，更具体地，涉及一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法。

技术介绍

[0002]来特莫韦(Letermovir，LMV)是一种强效的抗巨细胞病毒的药物。其最初由德国AiCuris anti
‑
infective cures GmbH公司研制，2012年10月15日被美国默克(Merck)的子公司默沙东制药公司(Merck&Co)收购，负责临床试验、上市报批，生产与销售。临床研究表明，来特莫韦具有较好的安全性和效能，治疗28天后，患者体内未检测到巨细胞病毒，与其他已批准的药物相比不存在交叉耐药性，具有良好的市场前景，化学结构如下所示：
[0003][0004]专利WO2006133822A提供了以下制备方法：将2
‑
卤素
‑
取代的苯胺直接与异氰基酸酯反应，后与丙烯酸烷基酯反应，得到{8
‑
氟
‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑2‑
氧代
‑
1，2，3，4
‑
四氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯。之后将其通过与三氯氧磷氯化，然后与3
‑
甲氧基苯基哌嗪反应，得到{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
>基]‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
3，4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯，通过D
‑
DTTA(D
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸)拆分得到手性{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
3，4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯，之后水解，得到产品LMV。此路线原料的价格较高，通过手性酸拆分方法，两次拆分得到手性中间体，拆分收率约为30％。
[0005][0006]手性拆分存在原料利用率低，收率低的缺点，而这些缺点是导致来特莫韦原料药成本高的原因之一。而将手性拆分后的母液消旋化，之后回收制得特莫韦中间体，进行再次拆分的方法是提高原料的利用率和降低成本的有效手段。
[0007]专利WO2006133822A也报道了对LMV中间体母液的消旋回收工艺。首先，在消旋母液中加入L
‑
DTTA(L
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸)，得到(R)
‑
{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯基)
‑
3，4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯盐(化合物III)；其次，进行游离，之后使用乙腈溶解，采用甲醇钠溶液进行消旋，得到化合物VI；再次，使用硫酸和甲醇，对其进行甲基化，得到化合物I，之后再次拆分得到目标化合物II。但该过程消旋率仅有(R：S＝54：46)，反应时间达到36
‑
72h，而产率只有25.7％，远低于理论产率(理论产率为50％)。
[0008]因此探究出一种来特莫韦拆分副产物的消旋回收方法，达到降低来特莫韦原料药生产成本的目的，进而降低来特莫韦相关制剂药品的价格，对降低患者用药成本有着重大的意义。

技术实现思路

[0009]基于上述现有技术的缺点，本专利技术提出了一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，解决了来特莫韦原料药及制剂生产成本高昂的问题。
[0010]下面对本专利技术采用的技术方案做具体说明。
[0011]一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，包括以下步骤：
[0012]1)将来特莫韦生产过程中式I所示的来特莫韦甲酯经D
‑
DTTA拆分后的母液减压浓缩，再加入L
‑
DTTA成盐析出得式III所示的来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐；
[0013]2)将来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐悬浮于甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂中，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至两相澄清，分液，取有机层浓缩，得到的油状物即化合物IV；
[0014]3)分别用有机溶剂A分散化合物IV和叔丁醇钾得到化合物IV的溶液和叔丁醇钾的悬浮液，然后控制温度在12
‑
50℃，将化合物IV的溶液缓慢滴入叔丁醇钾的悬浮液中，保温反应得到式V所示的中间体；确定原料全部反应后，不经分离加入适量的水，升温至50℃
‑
回
流温度之间进行反应，反应完成后分离得到化合物VI；所述有机溶剂A选自二氧六环、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种或几种；
[0015]4)在浓硫酸作用下，化合物VI与甲醇经酯化反应得到式I所示的来特莫韦甲酯；
[0016]具体反应如下所示：
[0017][0018]本专利技术步骤1)所述的来特莫韦生产过程中式I所示的来特莫韦甲酯经D
‑
DTTA拆分后的母液，可参考专利CN101213180B的实施例操作获得，即将式I所示{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
3，4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯使用D
‑
DTTA拆分，将拆分后反应液过滤，滤饼为式II所示的(2S,3S)
‑
2,3
‑
双[(4
‑
甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸
‑
{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
3，4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸甲酯(1:1盐)，滤液即为拆分后的母液。
[0019]本专利技术步骤1)可参照CN101213180B中实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，其特征在于：所述来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法包括以下步骤：1)将来特莫韦生产过程中式I所示的来特莫韦甲酯经D
‑
DTTA拆分后的母液减压浓缩，再加入L
‑
DTTA成盐析出得式III所示的来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐；2)将来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐悬浮于甲基叔丁基醚溶剂中，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至两相澄清，分液，取有机层浓缩，得到的油状物即化合物IV；3)分别用有机溶剂A分散化合物IV和叔丁醇钾得到化合物IV的溶液和叔丁醇钾的悬浮液，然后控制温度在12
‑
50℃，将化合物IV的溶液缓慢滴入叔丁醇钾的悬浮液中，保温反应得到式V所示的中间体；确定原料全部反应后，不经分离加入适量的水，升温至50℃
‑
回流温度之间进行反应，反应完成后分离得到化合物VI；所述有机溶剂A选自二氧六环、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种或几种；4)在浓硫酸作用下，化合物VI与甲醇经酯化反应得到式I所示的来特莫韦甲酯；具体反应如下所示：2.如权利要求1所述的来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，其特征在于：步骤2)中，所述来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐：MTBE：饱和碳酸氢钠的质量体积比为1g:(5～10)mL:(5～10)mL。3.如权利要求1所述的来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法，其特征在于：步骤3)中，所述来特莫韦甲酯
·
L
‑
DTTA盐：有机溶剂A：叔丁醇钾的质量比为1：3
‑
8：0.2
‑
1。4.如权利要求1或3所述的来特莫韦中间体拆分副产物的消旋回收方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李延洁，蒲通，陈恬，王乃星，王家洪，王意中，鞠馥璟，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：