一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，其包含如下步骤：(1)将氯吡格雷游离碱溶解在溶剂A中，再加入溶剂B，搅拌并控制溶液温度在5～15℃，在0.5～1h内滴加浓硫酸；滴加完毕，控制溶液温度在在10～20℃，再在1.5～2.5h内缓慢滴加混合溶剂D；(2)混合溶剂D滴毕后加入晶种，在10～20℃保温结晶6～8h，保温结束后缓慢降温至2℃以下，总降温时间控制在24～36h之间；(3)在2℃以下进行过滤，滤饼用溶剂C洗涤，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。本发明专利技术所述硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法具有简单高效、可控、成本低、晶型稳定、质量优的特点。稳定、质量优的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法
一、

[0001]本专利技术属于药物合成领域，具有涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型I球形颗粒的制备方法。
二、
技术介绍

[0002]硫酸氢氯吡格雷，是氯吡格雷的硫酸氢盐，英文名Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学名为：(+)
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(S)
‑
α
‑
(2
‑
氯苯基)
‑
6,7
‑
二氢噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑
5(4H)
‑
乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种血小板抑制剂，主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成，进而防止缺血性中风和心脏病发作。该产品由法国制药企业赛诺菲
‑
安万特公司研制，于1998年首次在美国和英国上市，并于2001年进入中国市场。硫酸氢氯吡格雷作为临床口服抗凝血一线用药，毒副作用少，其市场占有率远远高于其他药物。
[0003][0004]硫酸氢氯吡格雷的药用晶型有I晶型和II晶型两种，其中I晶型为热力学亚稳定晶型，II晶型为热力学稳定晶型。Ⅰ晶型的稳定性低于II晶型，但是I晶型的溶解度和生物利用度优于II晶型。目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品大多为I晶型，而I晶型粉末静电效应强，易吸潮，在制剂粉末直压过程中易发生粘冲，因此可将其制备成流动性好的球形晶体来解决此类问题。
[0005]专利CN201180072203.6公布了一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法，其采用2
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丁醇、环己烷的混合溶剂体系制备Ⅰ晶型球颗粒。该技术将硫酸的环己烷溶液在冷却条件下缓慢滴加到氯吡格雷游离碱的醇溶液中，由于硫酸需加入到环己烷中，有可能使环己烷变色，从而影响最终产品的颜色。
[0006]专利WO2011083955公布了一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法，其使用2
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丁醇、水的混合溶剂体系制备Ⅰ晶型球颗粒。实验证明溶剂中含水极易导致硫酸氢氯吡格雷I晶型出胶，不利于I晶型的合成且收率会较低。另外，水的沸点较高，后续干燥需要较长时间和较高的温度进行干燥。
[0007]专利CN102432625A公布了一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法，其采用乙酸乙酯作为溶剂来制备Ⅰ晶型球颗粒，结晶时间均较长。采用乙酸乙酯作为结晶溶剂时，溶剂量大，结晶时间较长，生产成本高；而且容易在生产中团聚形成有粘性的黄色油状物，工艺不稳定，难以重复。
[0008]因此，寻找一种简单高效、可控、晶型稳定、质量优的硫酸氢氯吡格雷晶型I球颗粒仍然是现有技术未解决的技术问题。
三、
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种成本低、产品质量优的硫酸氢氯吡格雷I晶型球颗粒的制备方法。
[0010]一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，所述方法包含如下步骤：
[0011](1)将氯吡格雷游离碱溶解在溶剂A中，再加入溶剂B，搅拌并控制溶液温度在5～15℃，在0.5～1h内滴加浓硫酸；滴加完毕，控制溶液温度在在10～20℃，在1.5～2.5h内缓慢滴加混合溶剂D；
[0012]所述溶剂A选自1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、叔丁醇中的一种，溶剂A与氯吡格雷游离碱的质量比为7.7～8.3倍；溶剂B选自甲酸、乙酸中的一种，溶剂B与氯吡格雷游离碱的质量比为0.9～1.3倍；混合溶剂D为溶剂B和溶剂C的混合溶液，所述溶剂C选自正己烷、环己烷中的一种，其中混合溶剂D中含有的溶剂B的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.05～0.2倍，混合溶剂D中含有的溶剂C的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.85～1.2倍；
[0013](2)混合溶剂D滴毕后加入晶种，在10～20℃保温结晶6～8h，保温结束后缓慢降温至2℃以下(优选
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5～2℃)，总降温时间控制了24～36h；
[0014](3)在2℃以下(优选
‑
5～2℃)进行过滤，滤饼用溶剂C洗涤，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。
[0015]所述步骤(1)中，所述浓硫酸的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.28
‑
0.31倍。
[0016]所述步骤(1)中，所述的溶剂A优选为2
‑
丁醇。
[0017]所述步骤(1)中，所述的溶剂B优选为乙酸。
[0018]所述步骤(1)中，所述的溶剂C优选为环己烷。
[0019]所述步骤(1)中，所述混合溶剂D优选为环己烷和乙酸。
[0020]所述步骤(1)中，特别优选：所述的溶剂A为2
‑
丁醇，所述的溶剂B为乙酸，所述的溶剂C为环己烷，所述混合溶剂D为环己烷和乙酸。
[0021]所述步骤(2)中，晶种选自硫酸氢氯吡格雷I型晶种，晶型的质量用量为氯吡格雷游离碱质量的0.01～0.05倍；所述的缓慢降温为梯度降温，所述梯度降温是为每2～3h温度下降1～3℃直至温度在2℃以下。
[0022]所述步骤(3)中，所述溶剂C的质量优选为氯吡格雷游离碱质量的0.8～1.6倍。
[0023]所述步骤(3)中，干燥温度在55～75℃，真空度在
‑
0.07～
‑
0.10Mpa，时间在6～10h。
[0024]在工业化生产过程中，前述技术方案中的氯吡格雷游离碱可由对应的氯吡格雷盐制备得到，其步骤如下：
[0025]①
将氯吡格雷盐(优选其HPLC纯度在99％以上)加入到有机溶剂中，加入5％～15％的无机碱水溶液；
[0026]②
分相后，有机相用水洗涤，所得有机相加入脱色剂和干燥剂进行脱水除水；
[0027]③
过滤、减压浓缩得到氯吡格雷游离碱；
[0028]所述步骤
①
中，氯吡格雷盐为硫酸盐、盐酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐中的至少一种。所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯等与水不互溶的有机溶剂中的至少一种。所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的至少一种；所述氯吡格雷盐与无机碱的质量比为1:0.15～1:
0.45。所述脱色剂为活性炭、吸附树脂中的至少一种，脱色剂质量用量优选为氯吡格雷盐质量的0.01～0.04倍。所述干燥剂为硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、氯化钙中的至少一种，干燥剂质量用量优选为氯吡格雷盐质量的0.1～0.4倍。
[0029]本专利技术涉及的溶剂可使用工业级以上的溶剂。
[0030]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0031](1)本专利技术由于加入了对氯吡格雷游离碱溶解度较好的溶剂B与溶剂A制备成混合溶剂，加大了对氯吡格雷游离碱的溶解度，从而
①
大大减少了仲丁醇及总体溶剂的用量，降低了溶剂使用成本；同时在相同设备条件下时，本工艺的投料量更大，产能更高；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，所述方法包含如下步骤：(1)将氯吡格雷游离碱溶解在溶剂A中，再加入溶剂B，搅拌并控制溶液温度在5～15℃，在0.5～1h内滴加浓硫酸；滴加完毕，控制溶液温度在在10～20℃，再在1.5～2.5h内缓慢滴加混合溶剂D；所述溶剂A选自1
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丁醇、2
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丁醇、叔丁醇中的一种，溶剂A与氯吡格雷游离碱的质量比为7.7～8.3倍；溶剂B选自甲酸、乙酸中的一种，溶剂B与氯吡格雷游离碱的质量比为0.9～1.3倍；混合溶剂D为溶剂B和溶剂C的混合溶液，所述溶剂C选自正己烷、环己烷中的一种，其中混合溶剂D中含有的溶剂B的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.05～0.2倍，混合溶剂D中含有的溶剂C的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.85～1.2倍；(2)混合溶剂D滴毕后加入晶种，在10～20℃保温结晶6～8h，保温结束后缓慢降温至2℃以下，总降温时间控制在24～36h之间；(3)在2℃以下进行过滤，滤饼用溶剂C洗涤，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述浓硫酸的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.28
‑
0.31倍。3.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷球形晶型I的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述的溶剂A为2

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲通，陈恬，王乃星，盛志红，卢王杰，郑利平，王意中，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：