一种瑞卢戈利的制备方法技术

本发明专利技术提供一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：S1：化合物1在钯碳/甲酸或者钯碳/水合肼的条件下进行还原得到化合物2；S2：化合物2与叔丁氧羰基或者三氟乙酰基反应得到化合物3；S3：化合物3水解得到化合物4；S4：化合物4与3

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体为一种瑞卢戈利的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(Relugolix)是第一种口服促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位及晚期前列腺癌的治疗。是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，2019年用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。由于其可在短期内迅速实现对垂体释放LH和FSH的同时抑制，并被多项临床Ⅰ期和Ⅱ期研究证实可降低睾酮水平，后批准用于治疗晚期前列腺癌。
[0003]目前为止，关于瑞卢戈利的合成工艺国内外相关报道不多，原研公司武田药品株式会社首次披露了其合成方法(WO0056739&WO2004067535)。具体合成路线如下所示：
[0004][0005]原研另外公布的合成方法(WO2014051164)，具体合成路线如下：
[0006][0007]第二种方法明显优于第一种方法，减少了反应步骤，采用二甲胺与溴代物直接反应减少了相应的步骤，但是同样使用了剧毒物质，氯甲酸乙酯，以及使用了高压氢化的步骤，导致生产时造成环境污染问题及危险反应。
[0008]国内专利(CN112321602)也仅仅将氯甲酸乙酯更改为氯甲酸丙酯，路线上以及反应条件并未产生较大的变化。工艺中存在的问题依然没有解决。
[0009]目前瑞卢戈利的制备过程中采用了多步骤的方式，包括钯碳氢气还原硝基，以及一些低效率的生产步骤，对于高剂量规格的原料药的生产来说，需要找到一条更安全的生产条件以及更适合工业化的方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的在于提供一种瑞卢戈利的制备方法，以更安全地以高产率获得高品质瑞卢戈利中间体。
[0011]为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：
[0012][0013]S1：化合物1在钯碳/甲酸或者钯碳/水合肼的条件下进行还原得到化合物2；
[0014]S2：化合物2与叔丁氧羰基或者三氟乙酰基反应得到化合物3；
[0015]S3：化合物3水解得到化合物4；
[0016]S4：化合物4与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪反应得到化合物5；
[0017]S5：化合物5脱去保护基得到化合物6
[0018]S6：化合物6与化合物9反应得到化合物7，化合物9为1，1
‑
羰基二咪唑或其盐、甲氧基胺或其盐；
[0019]S7：化合物7在碱性条件下发生分子内合环得到化合物8；
[0020]进一步的，在本专利技术中，S1中，水合肼作为氢源，钯碳作为催化剂，水合肼的比例为1
‑
3eq，反应溶剂醇类，反应温度范围0
‑
60℃。
[0021]进一步的，在本专利技术中，S2中，化合物2采用在碱性条件下叔丁氧羰基或三氟乙酰基反应，以对氨基进行保护，并得到化合物3。
[0022]进一步的，在本专利技术中，S3中，化合物3采用强碱水解，强碱为KOH、NaOH或LiOH，得到化合物4。
[0023]进一步的，在本专利技术中，S4中，化合物4在丙基磷酸酐和碱条件下，与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪反应得到化合物5，反应溶剂选择为非质子极性溶剂，反应温度选择0
‑
80℃。
[0024]进一步的，在本专利技术中，非质子极性溶剂为DMF、DMAc、DMSO、甲苯或者四氢呋喃，碱为二异丙基乙胺或者三乙胺。
[0025]进一步的，在本专利技术中，S5中，化合物5在酸性条件下脱除保护基，温度为0
‑
50℃，酸为盐酸、三氟乙酸或者磷酸。
[0026]进一步的，在本专利技术中，S6中，相对于化合物6，1，1
‑
羰基二咪唑的使用量为1.0
‑
3.0当量，相对于化合物6，甲氧基胺盐酸盐的使用量为1.0
‑
3.0当量，反应在碱性条件下，碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，碱的使用量为0.8
‑
0.9当量。
[0027]进一步的，在本专利技术中，S7中，化合物7在溶剂中反应，溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合溶剂，碱为甲醇钠或者乙醇钠，化合物7，碱的使用量为0.01
‑
2.0当量，优选0.1
‑
0.2当量。
[0028]有益效果，本申请的技术方案具备如下技术效果：
[0029]本专利技术合成步骤更少，合成的效率更高，能够安全地以高产率获得高品质瑞卢戈利中间体，将钯碳催化的还原反应前置，有效的控制式瑞卢戈利作为原料药的重金属含量指标，采用非氢气的方式进行还原，更利于工业化生产，避免了高压反应釜使用所带来的生产风险，巧妙的采用氨基的保护，在引入哒嗪环之后再脱除保护基，使得路线拥有更高的收率。
附图说明
[0030]附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本专利技术的各个方面的实施例，其中：
[0031]图1为本专利技术的合成路线示意图。
具体实施方式
[0032]为了更了解本专利技术的
技术实现思路
，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
[0033]在本公开中参照附图来描述本专利技术的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定义在包括本专利技术的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实
施，这是因为本专利技术所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本专利技术公开的一些方面可以单独使用，或者与本专利技术公开的其他方面的任何适当组合来使用。
[0034]本实施例公开了一种瑞卢戈利的制备方法，具体如下：
[0035]化合物2的制备：
[0036][0037]5L反应釜中加入3000ml甲醇、110.1g水合肼(85％)、300g化合物1，加入15g 10％钯碳，在室温下搅拌反应10小时。通过硅藻土将Pd/C滤出，滤液减压浓缩至干，然后用500mL乙酸乙酯溶解浓缩物，室温下向所得溶液中滴加1000mL正庚烷，搅拌析晶1小时后，过滤收集晶体，用300mL乙酸乙酯和正庚烷(1:2)溶液洗涤，在45℃减压干燥后后得266.9g类白色晶体2，收率93.98％，化学纯度98.67％。
[0038]化合物2的核磁数据：DMSO
‑
d6，400MHz，0.93
‑
1.10(t，3H)，1.26
‑
1.30(t，3H)，1.79(m，2H)，2.08(s，6H)，3.50(d，2H)，3.73
‑
3.77(q，2H)，3.82(d，2H)，4.23
‑
4.25(q，2H)，4.40本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1：化合物1在钯碳/甲酸或者钯碳/水合肼的条件下进行还原得到化合物2；S2：化合物2与叔丁氧羰基或者三氟乙酰基反应得到化合物3；S3：化合物3水解得到化合物4；S4：化合物4与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪反应得到化合物5；S5：化合物5脱去保护基得到化合物6S6：化合物6与化合物9反应得到化合物7，化合物9为1，1
‑
羰基二咪唑或其盐、甲氧基胺或其盐；S7：化合物7在碱性条件下发生分子内合环得到化合物8。2.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于：S1中，水合肼作为氢源，钯碳作为催化剂，水合肼的比例为1
‑
3eq，反应溶剂醇类，反应温度范围0
‑
60℃。3.根据权利要求2所述的一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于：S2中，化合物2采用在碱性条件下叔丁氧羰基或三氟乙酰基反应，以对氨基进行保护，并得到化合物3。4.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于：S3中，化合物3采用强碱水解，强碱为KOH、NaOH或LiOH，得到化合物4。5.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于：S4中，化合物4在丙基磷酸酐和碱条件下，与3
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏季红，刘同根，俞洋，
申请(专利权)人：伊诺药物研究南京有限公司，
类型：发明
国别省市：