吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成的技术领域，具体为吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法，本发明专利技术具体涉及高纯度稳定的17

【技术实现步骤摘要】
吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体为吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法。

技术介绍

[0002]尿毒性瘙痒症是许多需要血液透析的慢性肾功能衰竭患者的常见症状，其传统治疗方法包含口服抗组胺药及抗过敏药物，局部使用皮质类固醇药物，光疗以及皮肤护理。但一些患者对于上述常规治疗无反应，其生活质量急剧下降。
[0003]盐酸纳呋拉啡由日本东丽株式会社(Toray Industries,Inc.)开发，是一种含有吗啡骨架的κ
‑
阿片受体激动剂，可明显改善现有治疗手段无效的血液透析患者，慢性肝病患者瘙痒症症状，无成瘾性和戒断症状。
[0004]盐酸纳呋拉啡，化学名17
‑
环丙基甲基
‑
3,14β
‑
二羟基
‑
4,5α
‑
环氧
‑
6β
‑
[N
‑
甲基
‑ꢀ
反式
‑3‑
(3
‑
呋喃基)
‑
丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐，其化学结构式如下：
[0005][0006]药物合成领域中，药物的多晶型是影响药物安全性和有效性的重要因素，尤其是体现在固体制剂和非真溶液的制剂当中。因此，药物多晶型研究越来越受到医药研发与国家药监监管领域的关注与重视。
[0007]目前有文献WO2006109671报道了盐酸纳呋拉啡的3种晶型及其制备方法，其公布了A型、B型及C型盐酸纳呋拉啡的制备方法，其A型的制备方法需要添加晶种来辅助析晶，而且析晶时间较长，达到16h至5天，收率70％～80％， B型需要在冰箱或黑暗条件下放置3天至8天时间来完成析晶，收率28％～77％，C型也需要添加晶种来辅助析晶或黑暗条件下放置4天至12天，收率80％～ 90％，生产时间长，析晶效率低下，难以在工业生产上实现。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的在于提供高纯度稳定的17
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环丙基甲基
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3,14β
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二羟基
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4,5α
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环氧
ꢀ‑
6β
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[N
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甲基
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反式
‑3‑
(3
‑
呋喃基)
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丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的制备，提供了包括Ⅰ型及无定型17
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环丙基甲基
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3,14β
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二羟基
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4,5α
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环氧
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6β
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[N
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甲基
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反式
‑3‑
(3
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呋喃基)
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丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶体以及其制备它们的方法，所述晶型用于制备利尿、止疼和止痒作用的药物活性成分。
[0009]为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0010][0011]第一步：将盐酸纳曲酮用碳酸氢钠游离后，与苯甲酸、N
‑
甲基苄胺、一水合对甲苯磺酸、苯混合均匀，加热至回流分水16h，氮气保护，降温至25℃后加入4A分子筛、乙醇和氰基硼氢化钠，25℃反应2h，反应液经过浓缩，二氯甲烷萃取，浓缩得到NAHY
‑
1粗品，进行第二步反应；
[0012]第二步：将NAHY
‑
1溶解于甲醇中，25℃搅拌下加入10％Pd/C，置换氢气， 25℃反应4h，过滤，二氯甲烷萃取得NAHY
‑
2产品；
[0013]第三步：将SM
‑
2溶解于二氯甲烷中，25℃搅拌下加入催化量的N,N
‑
二甲基甲酰胺，滴加氯化亚砜，25℃搅拌反应2h，反应液直接浓缩得NAHY
‑
3产品，用于后续反应；
[0014]第四步：将NAHY
‑
2溶解于四氢呋喃和水中，25℃搅拌下加入碳酸钠，将 NAHY
‑
3溶解于四氢呋喃中，滴入反应体系，滴加完毕后25℃搅拌30min后，再加入甲醇及3M氢氧化钠水溶液，保持25℃继续搅拌1h后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得NAHY
‑
4粗品，乙酸乙酯打浆得到NAHY
‑
4精制品；
[0015]第五步：将17
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环丙基甲基
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3,14β
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二羟基
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4,5α
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环氧
‑
6β
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[N
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甲基
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反式
‑3‑
(3
‑ꢀ
呋喃基)
‑
丙烯酰胺基]吗啡喃(NAHY
‑
4)与氯化氢溶于良性溶剂中，然后加入不良性溶剂搅拌反应，获得17
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环丙基甲基
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3,14β
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二羟基
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4,5α
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环氧
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6β
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[N
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甲基
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反式
‑3‑
(3
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呋喃基)
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丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的无定型晶体，向该无定型晶体中加入醇类溶剂或纯化水，加热至40℃
‑
80℃，搅拌反应后，反应时间为30分钟至2 小时，然后冷却降温，过滤得到晶型Ⅰ。
[0016]优选的，醇类溶剂为单一醇类溶剂或两种醇类溶剂或三种醇类溶剂的混合，醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
[0017]优选的，醇类溶剂为甲醇和异丙醇的混合溶剂，比例为1:1。
[0018]优选的，所述第五步中，良性溶剂为甲醇、乙醇、水或异丙醇，其中甲醇体积为无定形晶体质量的5～15倍，乙醇或异丙醇体积10～20倍。
[0019]优选的，其中甲醇体积为无定形晶体质量10倍，乙醇或异丙醇体积为无定形晶体质量15倍。
[0020]优选的，所述第一步中，不良性溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或丙酮。
[0021]优选的，不良性溶剂为乙酸乙酯和丙酮，体积为良性溶剂的3倍
‑
10倍。
[0022]优选的，晶型Ⅰ在其X
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粉末衍射图中10.4
°
、10.9
°
、11.4
°
、12
°
、19
°
、20.5
°
、 21.6
°
的2θ角位置具高强度衍射峰。
[0023]有益效果，本申请的技术方案具备如下技术效果：
[0024]本专利技术人详细研究了盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：将盐酸纳曲酮用碳酸氢钠游离后，与苯甲酸、N
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甲基苄胺、一水合对甲苯磺酸、苯混合均匀，加热至回流分水16h，氮气保护，降温至25℃后加入4A分子筛、乙醇和氰基硼氢化钠，25℃反应2h，反应液经过浓缩，二氯甲烷萃取，浓缩得到NAHY
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1粗品，进行第二步反应；第二步：将NAHY
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1溶解于甲醇中，25℃搅拌下加入10％Pd/C，置换氢气，25℃反应4h，过滤，二氯甲烷萃取得NAHY
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2产品；第三步：将SM
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2溶解于二氯甲烷中，25℃搅拌下加入催化量的N,N
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二甲基甲酰胺，滴加氯化亚砜，25℃搅拌反应2h，反应液直接浓缩得NAHY
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3产品，用于后续反应；第四步：将NAHY
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2溶解于四氢呋喃和水中，25℃搅拌下加入碳酸钠，将NAHY
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3溶解于四氢呋喃中，滴入反应体系，滴加完毕后25℃搅拌30min后，再加入甲醇及3M氢氧化钠水溶液，保持25℃继续搅拌1h后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得NAHY
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4粗品，乙酸乙酯打浆得到NAHY
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4精制品；第五步：将17
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环丙基甲基
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3,14β
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二羟基
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4,5α
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环氧
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6β
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[N
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甲基
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反式
‑3‑
(3
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呋喃基)
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丙烯酰胺基]吗啡喃(NAHY
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4)与氯化氢溶于良性溶剂中，然后加入不良性溶剂搅拌反应，获得17
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环丙基甲基
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3,14β
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【专利技术属性】
技术研发人员：夏季红，俞洋，刘同根，
申请(专利权)人：伊诺药物研究南京有限公司，
类型：发明
国别省市：