一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法技术

本发明专利技术涉及一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，该方法是指在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加碱调pH=9，经析晶、过滤，即得去甲羟吗啡酮。本发明专利技术方法简单且收率高（可达95%以上），为去甲羟吗啡酮原料药杂质的控制提供了有利保障。质的控制提供了有利保障。

【技术实现步骤摘要】
一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法


[0001]本专利技术涉及原料药除杂
，尤其涉及一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法。

技术介绍

[0002]原料药中该药物化学实体之外的其他任何成分都可以称之为杂质，它的存在对于研究药品质量一直是难点与重点，也是原料药质量控制的源头所在。
[0003]甘肃省药物碱厂生产的去甲羟吗啡酮是蒂巴因及吗啡的衍生物，也是合成纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等药物的重要中间体。在去甲羟吗啡酮产品的有关物质检测中，存在12.5min的单杂含量＞0.1%，且单杂的具体结构并不确定。因此，为提高去甲羟吗啡酮的质量，亟需控制单杂有关物质检测含量＜0.1%的出厂要求。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种方法简单、收率高的去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法。
[0005]为解决上述问题，本专利技术所述的一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，其特征在于：该方法是指在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入其质量0.03~0.4倍的亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加碱调pH=9，经析晶、过滤，即得去甲羟吗啡酮。
[0006]所述酸性条件是指体积浓度为2~10%的乙酸水溶液。
[0007]所述保温反应时间为0.5~12小时。
[0008]所述碱是指氨水。
[0009]所述析晶时间为3~15小时。
[0010]本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1、本专利技术根据相关除杂方法，通过实验找到去除12.5min单杂的方法，达到除去杂质的目的，满足该单杂有关物质检测含量＜0.1%的出厂要求。
[0011]2、本专利技术方法简单且收率高（可达95%以上），为去甲羟吗啡酮原料药杂质的控制提供了有利保障。
附图说明
[0012]下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细的说明。
[0013]图1为氢氧化钠去甲羟吗啡酮外标50.18%。其中12.5min左右的杂质1所占峰面积0.06%；38.7min左右的杂质2所占峰面积33.07%。
[0014]图2为氨水去甲羟吗啡酮外标88.48 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.68%。
[0015]图3为碳酸氢钠去甲羟吗啡酮外标95.19 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面
积0.69%。
[0016]图4为氢氧化钙去甲羟吗啡酮外标75.84 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.48%。
[0017]图5为盐酸去甲羟吗啡酮去甲羟吗啡酮外标62.45%。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.28%。
[0018]图6为本专利技术乙酸去甲羟吗啡酮外标96.13 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.01%。
[0019]图7为本专利技术不同乙酸浓度的去甲羟吗啡酮收率。
[0020]图8为本专利技术不同亚硫酸氢钠的质量倍数的去甲羟吗啡酮收率。
[0021]图9为本专利技术不同反应时间的去甲羟吗啡酮收率。
[0022]图10为本专利技术不同析晶时间的去甲羟吗啡酮收率。
[0023]图11为本专利技术中试放大实验。
具体实施方式
[0024]一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，该方法是指：在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入其质量0.03~0.4倍的亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应0.5~12小时后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加氨水调pH=9，经析晶3~15小时过滤，得到滤饼，该滤饼用0.5倍质量的软化水抽洗，即得去甲羟吗啡酮。
[0025]其中：酸性条件是指体积浓度为2~10%的乙酸水溶液。
[0026]【材料】
⑴
仪器与试剂：Waters e2695高效液相色谱仪（Waters）；RCTB S025磁力搅拌器（IKA）；DH
‑
101
‑
3BS烘箱（天津市中环实验电路有限公司）。
[0027]⑵
分析纯亚硫酸氢钠（上海申博化工有限公司）；分析纯乙酸（上海申博化工有限公司）。
[0028]【实验方法】
⑴
碱性条件下去甲羟吗啡酮除杂：依次称取5g去甲羟吗啡酮（外标含量为87.28%，卡式水分为11.3%，有关物质检测中12.5min杂质含量为0.69%）放入三口瓶中，分别加入25ml软化水选择氢氧化钠、氨水、碳酸氢钠、氢氧化钙作为碱，再加入亚硫酸氢钠0.1倍质量，体系温度75~85℃反应30分钟，体系pH=9析晶12小时后过滤烘干。高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
[0029]⑵
酸性条件下去甲羟吗啡酮除杂：依次称取5g去甲羟吗啡酮（外标含量为87.28%，卡式水分为11.3%，有关物质检测中12.5min杂质含量为0.69%）放入三口瓶中，分别加入25ml软化水，盐酸或者乙酸作为酸，再加入亚硫酸氢钠0.1倍质量，体系温度75~85℃反应30分钟，体系pH=9析晶12小时后过滤烘干。高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
[0030]⑶
在酸性条件下，考察乙酸浓度、亚硫酸氢钠的质量倍数、除杂反应时间、析晶时间：
①
实验方法同
⑵
，乙酸浓度分别为2%、4%、6%、8%、10%，计算去甲吗啡酮的收率。
[0031]②
实验方法同
⑵
，亚硫酸氢钠的质量倍数分别为0.03、0.06、0.09、0.2、0.4，计算去甲吗啡酮的收率。
[0032]③
实验方法同
⑵
，除杂反应保温时间分别为0.5、2、8、10、12小时，计算去甲吗啡酮的收率。
[0033]④
实验方法同
⑵
，析晶时间分别为3、6、9、12、15小时，计算去甲吗啡酮的收率。
[0034]⑷
中试放大实验：去甲羟吗啡酮的投料量放大100倍，在5.5倍质量的6%乙酸水溶液中，加入0.06倍质量的亚硫酸氢钠，体系升温搅拌至75~85℃并保温反应10h,体系降温至20℃，加入氨水进行碱调至体系pH=9，体系在10~20℃析晶8~12小时后过滤，滤饼用0.5倍质量的软化水抽洗，高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
[0035]【结果与讨论】
⑴
碱性条件下去甲羟吗啡酮除杂：由于去甲羟吗啡酮属于生物碱类，生物碱易溶于酸碱溶液，考虑在酸和碱性条件下，将杂质结构破坏，跟主要产物性质达到明显的不同，从而进一步分离。
[0036]在NaOH作为碱的条件下，碱调后去甲羟吗啡酮可以完全溶解，氢氧化钠去甲羟吗啡酮外标50.18%，收率52.46%。如图1所示，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.06%，38.7min左右的杂质2所占峰面积33.07%。即：12.5min的单杂能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，其特征在于：该方法是指在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入其质量0.03~0.4倍的亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加碱调pH=9，经析晶、过滤，即得去甲羟吗啡酮。2.如权利要求1所述的一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：金鑫，赵世本，祝可锦，徐丽梅，康鑫，张学松，谢寿菊，王世余，牛军波，王俊林，高佚婷，张小芳，贾登国，花逢林，邓隆隆，金蓓蓓，聂垚琰，刘永生，
申请(专利权)人：甘肃农垦药物碱厂有限公司，
类型：发明
国别省市：