一种制备纳呋拉啡的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，本发明专利技术提供了一种纳呋拉啡的制备方法，以6β

【技术实现步骤摘要】
一种制备纳呋拉啡的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种制备纳呋拉啡的方法。

技术介绍

[0002]盐酸纳呋拉啡(Nalfurafine)是K
‑
阿片受体激动剂，可经口服或者静脉给药治疗CKD患者皮肤瘙痒。有关表明，纳呋拉啡能明显减少患者瘙痒症状，在心理上或身体上对药物的依赖性较小，最常见的不良反应为失眠和便秘。纳呋拉啡(cas：152657
‑
84
‑
6)作为盐酸纳呋拉啡前体，纳呋拉啡化学结构式如下：
[0003][0004]目前报道的纳呋拉啡类似化合物的合成路线较多，如CN1111900A、CN102325775A、US2014031543A1中，3
‑
呋喃基丙烯酸通过草酰氯制备3
‑
呋喃基丙烯酰氯，在与6α
‑
N
‑
甲基
‑
(+)
‑
纳曲胺反应，得到(+)
‑
纳呋拉啡。文献Chem.Pharm.Bull.46(2)366
‑
369(1998)中也用同样的反应类型。CN104119348A中用甲酰氯制备3
‑
呋喃基丙烯酰氯后再进行反应得到17
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14β
‑
二羟基
‑
4,5α
‑
环氧基
‑
6β
‑
[N
‑
甲基
‑
反
‑3‑
(3
‑
呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃。JP2015166331A中公开了用17
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14β
‑
二羟基
‑
4,5α
‑
环氧基
‑
6β
‑
(N
‑
甲基)吗啡喃邻苯二甲酸盐与3
‑
呋喃基丙烯酰氯在碳酸钠的作用下反应生成17
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14β
‑
二羟基
‑
4,5α
‑
环氧基
‑
6β
‑
[N
‑
甲基
‑
反
‑3‑
(3
‑
呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃，HPLC纯度71.07％。相关路线如下：
[0005][0006]WO2010006119A1中用6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺和3
‑
呋喃基丙烯酸为原料，在BOP与DIEA的作用下反应得到7
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14β
‑
二羟基
‑
4,5α
‑
环氧基
‑
6β
‑
[N
‑
甲基
‑
反
‑3‑
(3
‑
呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃，收率95％。但存在产品纯度较差的问题。相关路线如下：
[0007][0008]另外，在合成纳呋拉啡类似物时，用3
‑
呋喃基丙烯酸作原料，也选用了一些新的催化剂，如WO2016152953A1中选用催化剂：合成路线为：
[0009][0010]可见，目前纳呋拉啡的合成方法，存在产品纯度低，收率不稳定等问题。

技术实现思路

[0011]针对目前现有纳呋拉啡制备技术存在的问题，本专利技术提供了一种新的纳呋拉啡制备方法。通过该方法制得的目标产品具有较高的纯度和收率，并且生产成本较低。
[0012]本专利技术的技术方案如下：
[0013]一种制备纳呋拉啡的方法，在惰性气体保护下，以6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺和3
‑
呋喃丙烯酸为原料，以Boc2O和DMAP为催化体系，再加入碱性试剂，控温进行反应，经后处理得到纳呋拉啡。路线如下：
[0014][0015]所述的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种，优选为乙腈。
[0016]所述的6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺与3
‑
呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1～1:2.0，优选为1:1.4。
[0017]所述6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺与Boc2O的摩尔用量比为1:1～1:2.0，优选为1:1.5。
[0018]所述6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺与DMAP的摩尔用量比为1:0.03～1:0.1，优选为1:0.05。
[0019]所述碱为K2CO3、三乙胺、2,6
‑
二甲基吡啶中的一种，优选2,6
‑
二甲基吡啶。
[0020]所述6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺与碱的摩尔用量比为1:0.06～1:0.15，优选为1:0.1。
[0021]所述控温反应20～35℃。
[0022]所述反应时间为3～10h。
[0023]所述的后处理步骤为：检测反应完全后，加入水和萃取溶剂萃取，有机相浓缩至干后得油状物，再用溶剂进行打浆，即得纳呋拉啡。
[0024]所述的萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种，优选为二氯甲烷。
[0025]所述的打浆溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种，优选为甲醇。
[0026]所述惰性气体为氮气、氩气中的一种。
[0027]本专利技术的技术效果：
[0028]本专利技术提供了制备纳呋拉啡新方法，该方法简单易行；避免副产物产生，所得产品的收率和纯度较高，易于工业化生产。
附图说明
[0029]图1是实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱；
[0030]图2是实施例11纳呋拉啡HPLC纯度图谱；
[0031]图3是对比实施例1纳呋拉啡HPLC纯度图谱。
具体实施方式
[0032]下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术要求保护的范围。
[0033]HPLC色谱条件：
[0034]柱：氰基键合硅胶为填充剂(XDB
‑
CN柱)
[0035]流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH至4.0)
[0036]流动相B：乙腈
[0037]柱温：40℃
[0038]检测器：UV在215nm下
[0039]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备纳呋拉啡的方法，其特征在于，在惰性气体保护下，以6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺和3
‑
呋喃丙烯酸为原料，以Boc2O和DMAP为催化体系，再加入碱性试剂，控温进行反应，经后处理制备得到纳呋拉啡；路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺与3
‑
呋喃丙烯酸的摩尔用量比为1:1～1:2.0。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6β
‑
N
‑
甲基
‑
纳曲胺、Boc2O与D...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁军，鹿晓东，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：