【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种非奈利酮的改进合成方法。背景领域非奈利酮(finerenone)是由拜耳公司研发的首次在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳公司宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准非奈利酮在美国上市，可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。非奈利酮的化学名为(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，其化学结构式为：现有技术公开了多种非奈利酮制备方法，其中cn101641352a和cn106795155a公开的制备路线如路线一所示。在该路线中，第二步需强碱水解，前三步总收率较低；最后一步通过手性制备柱拆分，导致收率低，成本高，放大生产受到限制。专利wo2017032673a公开的制备方法如路线2所示。在该路线中，第二步加压反应，需要特殊设备，不利于放大，且收率只有75％，成本高。最后一步通过手性制备柱拆分，收率低，成本高，放大生产受到限制。因此，有必要开发更适合工业化放大和温和条件下制备非奈利酮的方法。
技术介绍
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术存在的不足，提供了一种非奈利酮的改进合成方法。以4-甲酰基-3-甲氧基苯腈、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶和2-腈基乙酰乙酸乙酯为原料，依次经过缩合成环、乙基化反应
2、本专利技术所述一种非奈利酮的合成方法，包括如下步骤：
3、
4、第一步，缩合成环
5、将化合物1和化合物2在醇类溶剂中，加入化合物3，接着加入酸催化剂，升温反应，缩合环化得到化合物4。
6、进一步地，在上述第一步中，所述化合物1、化合物2与化合物3摩尔比为1：1-2：1-3。
7、进一步地，在上述第一步中，所述反应温度为75-100℃，进一步优选为80-90℃；反应时间为60-80h，进一步优选为65-75h。
8、进一步地，在上述第一步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或叔丁醇。
9、进一步地，在上述第一步中，所述酸催化剂选自乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼-乙醚。
10、进一步地，第一步中典型优选操作为：在反应管中加入化合物1和化合物2后，加入干燥异丙醇，边搅拌边加入化合物3，最后加入醋酸，升温至回流，搅拌反应65-75h，反应液初始为白色的浑浊液体，慢慢变成淡黄色的悬浮液体，产生白色沉淀，反应结束，经后处理得到化合物4。所述后处理具体包括如下操作：反应结束后，降至室温，加入等反应体积的水，混匀后，离心机将沉淀分离，弃去上清液，异丙醇/水混合溶液洗涤沉淀后，重新悬浮沉淀，离心，弃去上清液，剩余白色沉淀即化合物4。
11、第二步，乙基化反应
12、将化合物4与原甲酸三乙酯，在有机溶剂中酸催化下，反应得到化合物5；
13、进一步地，在上述第二步中，所述酸性条件为在浓硫酸条件下；有机溶剂选自dmf、dmso、nmp、二氧六环等。
14、进一步地，在上述第二步中，所述化合物4、原甲酸三乙酯与酸摩尔比为1：10-30：1-2；反应温度为100-120℃；反应时间为3-12h。
15、进一步地，在上述第二步中，反应后处理为，在tlc监测反应完成后，加入少量nahco3固体；减压旋蒸除去反应溶剂及其他挥发物，或加水稀释后，用乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗，干燥浓缩后，得到的黄色油状物快速柱层析(pe：ea＝3:1)纯化得到化合物5。
16、第三步，水解反应
17、将化合物5在混合溶液中碱性条件下水解得到化合物6；
18、进一步地，在上述第三步中，混合溶液选自thf、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环等溶剂与水的混合物。
19、进一步地，在上述第三步中，碱性条件选自在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等存在下。
20、水解反应研究发现产物在质子形溶剂(如甲醇等)中，长时间放置会导致和空气中氧气发生反应导致二氢吡啶环芳构化。同时由于羧基裸露，在水解条件下羧基存在形式为羧酸钠盐，升温容易导致脱羧反应，并且在温度更高，反应时间更长情况下会出现脱羧和二氢吡啶环芳构化同时产生的情况。因此，本步水解过程中控制好反应时间和温度非常关键。
21、第四步，酰胺化反应
22、将化合物6与cdi反应后，接着与氨化试剂反应得到化合物7。
23、进一步地，在上述第四步中，氨化试剂选自氨甲醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水溶液或六甲基二硅胺烷。
24、进一步地，在上述第四步中，化合物6与cdi摩尔比为1：2-3，化合物6与氨摩尔比为1：15-25。
25、进一步地，第四步典型优选操作为：将化合物6、cdi和dmap加入thf溶液中，室温下搅拌反应4h后，加入25％氨水溶液，室温搅拌3天。tlc监测反应完全后，分层，有机相饱和氯化铵溶液和稀盐酸溶液洗，接着水洗；有机相干燥后旋干得到固体化合物7。
26、现有技术中采用hmds和cdi在加热下完成缩合，接着在四氢呋喃-水混合溶剂下加热脱硅完成酰胺化的方法时，实际操作中发现上述并不能成功制备酰胺化合物，并且在碱性加热条件下，原料中羧基在与cdi完成活化之前就已经发生脱羧或生成芳构化副产物。研究发现本步在室温下反应，基本不会导致上述副反应发生，并且纯化过程只有在基本不发生副反应情况下，才能通过洗涤并旋干的简单后处理方式获得产物。
27、第五步，成盐拆分
28、将化合物7在有机溶剂中与酸性拆分剂成盐，然后碱性条件下游离得到非奈利酮。
29、进一步地，在上述第五步中，所述酸性拆分剂选自d-(+)-二苯甲酰酒石酸或d-(+)-二对苯甲酰酒石酸。
30、进一步地，在上述第五步中，所述化合物7与酸性拆分剂摩尔比为0.95-1.05：1。
31、进一步地，在上述第五步中，有机溶剂选自乙醇和水混合溶剂中进行，其中乙醇与水的体积比为3-4：1。
32、进一步地，在上述第五步中，所述成盐反应80-100℃反应，优选80-90℃；所述成盐反应时间为2-5h，优选3h。具体而言，成盐反应在80℃下搅拌3h后，5h内梯度降温至室温后搅拌过夜。
33、进一步地，第五步典型优选操作为：在化合物7中直接加入d-(+)-二苯甲酰酒石酸一水合物和乙醇/水混合物，在80℃搅拌3h后，在5h内梯度降温至室温后搅拌过夜；将沉淀物收集后，采用乙醇/水混合溶液重新悬浮，加入10％磷酸钠水溶液调节至中性，产生少量白色固体，溶液粘稠，乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到非奈利酮。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非奈利酮的改进合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或叔丁醇；所述酸催化剂选自乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼-乙醚。
3.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1、化合物2与化合物3摩尔比为1：1-2：1-3；反应温度为75-100℃。
4.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述酸性条件为在浓硫酸条件下；有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP或二氧六环。
5.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述化合物4、原甲酸三乙酯与酸摩尔比为1：10-30：1-2；反应温度为100-120℃。
6.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第三步中，混合溶液选自THF、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环等溶剂与水的混合物；所述碱性条件选自在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾
7.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第四步中，所述氨化试剂选自氨甲醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水溶液或六甲基二硅胺烷。
8.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第四步中，所述化合物6与CDI摩尔比为1：2-3，化合物6与氨摩尔比为1：15-25。
9.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第五步中，所述酸性拆分剂选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-二对苯甲酰酒石酸；有机溶剂选自乙醇和水混合溶剂中进行，其中乙醇与水的体积比为3-4：1。
10.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第五步中，所述化合物7与酸性拆分剂摩尔比比为0.95-1.05：1。
...【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的改进合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或叔丁醇；所述酸催化剂选自乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼-乙醚。
3.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1、化合物2与化合物3摩尔比为1：1-2：1-3；反应温度为75-100℃。
4.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述酸性条件为在浓硫酸条件下；有机溶剂选自dmf、dmso、nmp或二氧六环。
5.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述化合物4、原甲酸三乙酯与酸摩尔比为1：10-30：1-2；反应温度为100-120℃。
6.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐鹏，代子豪，俞飚，陈恬，王乃星，朱燕萍，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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