无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及无定形3,4

【技术实现步骤摘要】
无定形3,4
‑
二氢喹唑啉衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种无定形的3,4
‑
二氢喹唑啉衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]式I化合物是一种新型非核苷巨细胞病毒(CMV)抑制剂，通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。目前正开发用于预防CMV感染，用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后CMV血清呈阳性的成人患者预防CMV感染和相关疾病，化学名为(4S)
‑
{8
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌嗪
‑1‑
基]‑3‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基]‑
3,4
‑
二氢喹唑啉
‑4‑
基}乙酸，化学结构式如下：
[0003][0004]目前的研究没有发现能够使该化合物可再现地以两性离子形式结晶并且保持其以稳定的多晶型物形式结晶，也即式I化合物需以其无定形状态通过足够的产率和纯度分离，同时保持其物理化学性质，这使得能够在用于口服施用的片剂或胶囊制剂中实现足够的溶出特性。
[0005]专利CN105555771A提供了一种适用于固体口服剂型中的无定型的式I化合物的制备工艺，该工艺通过从水混溶性溶剂丙酮或乙腈沉淀至作为反溶剂的过量水中来分离。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供的无定形式I化合物的方法，该方法制备的无定形式I化合物没有检测到酯化的副产物。
[0007]一方面，本专利技术提供了一种制备无定形式I化合物的方法，
[0008][0009]其中式I化合物加入醇类溶剂后形成溶液，再将该溶液加到反溶剂中沉淀，分离所述沉淀，得到无定形的式I化合物，其中，所述醇类溶剂为C3
‑
C6醇类溶剂，所述反溶剂为水。
[0010]在一些实施方案中，所述醇类溶剂选自异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或几种。
[0011]在一些实施方案中，所述醇类溶剂为异丙醇。
[0012]在一些实施方案中，所述式I化合物与醇类溶剂的质量体积比为35mg/mL～250mg/mL，优选80mg/mL～200mg/mL，进一步优选112mg/mL～200mg/mL，更进一步优选为200mg/mL。
[0013]在一些实施方案中，所述醇类溶剂与反溶剂的体积比为1:1～1:8，优选1:3～1:8，进一步优选1:4.5～1:8，更进一步优选为1:8。
[0014]在一些实施方案中，式I化合物加入醇类溶剂后需要搅拌溶解。
[0015]在一些典型地实施方案中，式I化合物加入醇类溶剂后需要在加热方式下搅拌溶解，加热温度为40～60℃，优选50～55℃。
[0016]在一些实施方案中，所述式I化合物的制备方法还包括分离后的淋洗和干燥步骤，其中分离步骤为抽滤。
[0017]在一些优选地实施方案中，本专利技术提供了一种制备无定形式I化合物的方法，包括如下步骤：
[0018](1)向式I化合物中加入异丙醇，加热搅拌；
[0019](2)冷却，过滤，滤液加至反溶剂中，沉淀；
[0020](3)悬浮液搅拌，抽滤得固体。
[0021](4)淋洗，干燥得式I化合物。
[0022]在一些实施方案中，所述步骤(1)的搅拌时间为0.5
‑
2小时，优选0.5小时。
[0023]在一些实施方案中，所述步骤(2)的冷却为自然冷却。
[0024]在一些实施方案中，所述步骤(2)的滤液加至反溶剂的方式为边搅拌边添加。
[0025]另一方面，本专利技术提供了一种无定形式I化合物，其XRPD谱图如图1所示。
[0026]本专利技术中，如无特殊规定，以下术语具有如下含义：
[0027]本专利技术中，“XRPD”是指X射线粉末衍射；
[0028]本专利技术中，“GC”是指气相色谱法；
[0029]本专利技术中，“h”是指小时，“ml”指毫升，“μl”指微升；
[0030]本专利技术中，“室温”是指25℃；
[0031]本专利技术中，“抽滤”是指减压过滤；
[0032]本专利技术中，“d
90”是指样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径；
[0033]本专利技术中，“RSC”是指溶剂残余量；
[0034]本专利技术中，“RRT”是相对保留时间，是指某组分的校正保留时间与相应表样的校正保留时间之比；
[0035]本专利技术中，“玻璃化转变温度”是指由高弹态转变为玻璃态或玻璃态转变为高弹态所对应的温度；
[0036]本专利技术中，“无定形”又称玻璃体。其内部原子或分子的排列无周期性，如同液体那样杂乱无章地分布，可看作过冷液体，如玻璃、松香、明胶等。非晶态固体有如下通性；宏观性质具有均匀性，这种均匀性来源于原子无序分布的统计性规律；物理性质一般不随测定方向而变，称为各向同性；不能自发地形成多面体外形；无固定的熔点；由于无周期性结构，
不能对X射线产生衍射效应。
[0037]本专利技术中，XRPD的测定方法如下：
[0038]仪器型号：D8 Advance
[0039]测试条件：
[0040]X
‑
ray发生器：Cu，kα，
[0041]管电压：40kV，管电流：40mA.
[0042]散射狭缝：0.6mm
[0043]探测器狭缝：5mm
[0044]扫描范围：3
‑
40deg
[0045]步长：0.02deg
[0046]速率：0.3S
[0047]需要说明的是，在X
‑
射线粉末衍射光谱(XRPD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的，判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为
±
0.5
°
，优选约为
±
0.3
°
，更优选约为
±
0.2
°
。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内，在误差内的2θ值也属于本专利技术的范围。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距(又称“面间距”)，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种结晶，其XRPD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备无定形式I化合物的方法，其中式I化合物加入醇类溶剂后形成溶液，再将该溶液加到反溶剂中沉淀，分离所述沉淀，得到无定形的式I化合物，其中，所述醇类溶剂为C3
‑
C6醇类溶剂，所述反溶剂为水。2.如权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂选自异丙醇、正丙醇和丁醇中的一种或几种；优选地，所述醇类溶剂为异丙醇。3.如权利要求1所述的方法，所述式I化合物与醇类溶剂的质量体积比为35mg/mL～250mg/mL，优选80mg/mL～200mg/mL，进一步优选112mg/mL～200mg/mL，更进一步优选为200mg/mL。4.如权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂与反溶剂的体积比为1:1～1:8，优选1:3～1:8，进一步优选1:4.5～1:8，更进一步优选为1:8。5.如权利要求1所述的方法，式I化...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金红，申建伟，朱玉成，武华周，葛李薇，柴雨柱，王华萍，徐丹，朱春霞，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：