【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及akt抑制剂、其制备方法以及医药用途。
技术介绍
1、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)及其下游蛋白akt(又称蛋白激酶b，pkb)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)组成的pi3k/akt/mtor通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。该通路的异常激活会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。
2、akt，是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过下游众多效应器影响细胞存活、生长、代谢、增殖、迁移和分化。超过50％的人类肿瘤存在akt过度活化的现象，尤以前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌为主。akt过活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性产生。
3、akt具有三种亚型：akt1、akt2和akt3。作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基末端的ph结构域(pleckstrin homology domain)、中部结合atp的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域组成。3种亚型约80％的氨基酸序列同源，仅在ph结构域和激酶结构域连接区变化较大。
4、目前，针对pi3k/akt/mtor信号通路的靶向药物主要是pi3k抑制剂和mtor抑制剂，而akt处于该信号转导通路的核心部位。抑制akt活性既可避免抑制上游pi3k造成的严重副作用，也可避免抑制下游mtor引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的akt抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。cn10163
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供了式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、r1选自h、oh、卤素、cn、nh2、no2或任选地被卤素或oh取代的c1-c6烷基；
5、r2、r3各自独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)-(ch2)-、(c3-c6环烷基)-(ch2ch2)-、苯甲基、苯乙基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中所述的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)-(ch2)-或(c3-c6环烷基)-(ch2ch2)-任选地被卤素、oh、cn、nh2或c1-c3烷氧基取代，所述的苯甲基或苯乙基任选地被卤素、oh、cn、no2、nh2、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基、c1-c3烷基或卤代c1-c3烷基取代，所述的吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被卤素、oh、c1-c3烷基、环丙基甲基或c1-c4烷酰基取代；
6、或r1、r2和与它们相连的原子一起形成4-7元含氮杂环；
7、m、n各自独立地选自0、1、2或3；
8、r4、r5均为氢或r4、r5一起形成＝o；
9、选自：
10、
11、r6、r7、r8、r9各自独立地选自h、cn、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，其中所述的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基任选地被卤素、oh、cn或c1-c3烷氧基取代；
12、r10选自h或c1-c6烷基，其中所述的c1-c6烷基任选地被卤素、oh、cn或c1-c3烷氧基取代；
13、l为任选被取代的包含1-2个氮原子的5-12元饱和杂环；
14、g是任选被1-5个r11取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
15、r11独立地选自卤素、oh、cn、nh2、no2、苄氧基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-c6烷基)、-c(＝o)n(c1-c6烷基)2、-so2(c1-c6烷基)、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，其中所述的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基任选地被卤素取代；
16、条件是：当r1、r2和与它们相连的原子一起形成4-7元含氮杂环时，r1、r2均不为h。
17、在一些实施方案中，r1选自h、oh或任选地被卤素或oh取代的c1-c6烷基；在一些典型的实施方案中，r1选自h、oh、me、cf3或ch2oh；在一些更典型的实施方案中，r1选自h或oh；在一些最典型的实施方案中，r1选自h。
18、在一些实施方案中，r2和r3各自独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)-(ch2)-、(c3-c6环烷基)-(ch2ch2)-、苯甲基、苯乙基、吡咯烷基或四氢吡喃基，其中所述的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、(c3-c6环烷基)-(ch2)-或(c3-c6环烷基)-(ch2ch2)-任选地被f、cl、br、i、oh、cn、nh2或c1-c3烷氧基取代，所述的苯甲基或苯乙基任选地被f、cl、br、i、oh、ome、cf3或me取代，所述的吡咯烷基或四氢吡喃基任选地被f、cl、br、i、oh、c1-c3烷基、环丙基甲基或c1-c4烷酰基取代。
19、在一些实施方案中，r2和r3各自独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、3-戊基、ch2oh、ch2ch2oh、ch2ch2ome、cf3、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、环丙基、环戊基、环己基、环丙基-(ch2)-、环戊基-(ch2)-、环己基-(ch2)-、环丙基-(ch2ch2)-、环戊基-(ch2ch2)-、苯甲基、4-氟苯甲基、4-氯苯甲基、4-氟苯乙基、4-氯苯乙基或四氢吡喃-4-基。
20、在一些典型的实施方案中，r2和r3各自独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、环丙基-(ch2)-、环己基-(ch2)-或四氢吡喃-4-基。
21、在一些更为典型的实施方案中，r2和r3各自独立地选自h、异丙基或环丙基。
22、在一些实施方案中，r2为h。
23、在一些实施方案中，r3为异丙基或环丙基。
24、在一些实施方案中，r2为h且r3为异丙基或环丙基
25、在一些实施方案中，r1、r2和与它们相连的原子一起形成：
26、
27、其中，r3的定义如上文。
28、在一些典型的实施方案中，r1、r2和与它们相连的原子一起形成：
29、
30、其中，r3的定义如上文。
31、在一些实施方案中，m为0、1或2；在一些典型的实施方案中，m为0或1；在一些更典型的实施方案中，m为1。
32、在一些实施方案中，n为0、1或2；在一些典型的实施方案中，n为0或1；在一些更典型的实施方案中，n为0。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、OH或任选地被卤素或OH取代的C1-C6烷基；优选地，R1选自H、OH、Me、CF3或CH2OH；更优选地，R1选自H或OH；最优选地，R1选自H；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2和与它们相连的原子一起形成：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7、R8、R9各自独立地选自H、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中所述的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被F、Cl、Br、I、OH、CN或OMe取代；
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是任选被一个或多个R12取代的下列基团：
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是任选被一个或多个R12取代的下列基团：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受
9.下列化合物或其药学上可接受的盐，
10.下列化合物：
...【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自h、oh或任选地被卤素或oh取代的c1-c6烷基；优选地，r1选自h、oh、me、cf3或ch2oh；更优选地，r1选自h或oh；最优选地，r1选自h；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1、r2和与它们相连的原子一起形成：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r6、r7、r8、r9各自独立地选自h、cn、c1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：马昌友，田禾，安杰，赵建良，陈东晖，吴舰，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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