【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成，具体涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法。
技术介绍
1、沙库巴曲缬沙坦钠(lcz696)是由诺华公司研发，全球首个获批的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，在治疗心衰和高血压方面疗效确切且安全性良好。资料显示，2022年，诺华的沙库巴曲缬沙坦钠片全球销售额46.44亿美元，市场巨大。沙库巴曲缬沙坦钠每分子结构由一分子沙库巴曲(结构式如下)的钠盐，一分子缬沙坦钠的二钠盐，及二分子半水所组成。
2、
3、沙库巴曲的常规合成方法是以化合物(2r,4s)-5-[(1,1'-联苯)-4-基]-4-叔丁氧羰基-2-甲基戊酸(2)为原料，经二步反应而得(chen,zhijun；et al，optimization andprocess improvement for lcz696 by employing quality by design(qbd)principles，tetrahedron(2020),76(46),131558；专利wo2017009784a1)，反应过程如下：
4、
5、
6、其中，化合物2是目前合成沙库巴曲的关键中间体。目前，专利wo2014032627a1和wo2008031567a1公开了沙库巴曲中间体化合物2的合成，步骤如下：
7、
8、然而，上述合成方法工艺路线较长，使用昂贵的维蒂希试剂以及手性辅助催化剂，原材料成本高且三废排放量大。
技术实现思路
1、有鉴
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种沙库巴曲中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、将(2r)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和4-溴甲基联苯进行缩合反应，得到中间体1；
5、将所述中间体1进行加氢还原反应后酸化，得到中间体2；
6、将所述中间体2和boc酸酐进行氨基保护反应后水解，得到中间体3；
7、将所述中间体3与r(+)-α-甲基苄胺进行成盐拆分反应，得到中间体4；
8、将所述中间体4进行酸化游离处理，得到沙库巴曲中间体；
9、
10、优选的，所述(2r)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和4-溴甲基联苯的摩尔比为0.95～1.05：1。
11、优选的，所述缩合反应在碱性试剂和有机溶剂存在条件下进行；
12、所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或几种；
13、所述(2r)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和碱性试剂的摩尔比为1：1～1.1；
14、所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺和/或乙腈；
15、所述缩合反应的温度为50～60℃，时间为5～7h。
16、优选的，所述加氢还原反应在催化剂和氢气存在条件下进行；所述催化剂包括雷尼镍和/或钯碳；
17、所述加氢还原反应在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂包括乙醇和/或甲醇。
18、优选的，所述加氢还原反应的温度为35～45℃，时间为13～17h，氢气压力为0.85～1.15mpa。
19、优选的，所述酸化的体系ph值为3～4。
20、优选的，所述中间体2和boc酸酐的摩尔比为1：1.05～1.15；
21、所述氨基保护反应的温度为45～55℃，时间为2～4h。
22、优选的，所述水解在酸性条件下进行，所述酸性条件的ph值为5～6。
23、优选的，所述中间体3和r(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：0.8～1.3；
24、所述成盐拆分反应的温度为45～55℃，时间为0.5～2h。
25、优选的，所述酸化游离处理采用的酸包括醋酸、盐酸和硫酸中的一种或几种；
26、所述中间体4与酸的摩尔比为1：1.1～1.3。
27、本专利技术以(2r)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和4-溴甲基联苯为初始原料，经缩合反应、加氢还原反应、酸化、与boc酸酐进行氨基保护反应、水解、与r(+)-α-甲基苄胺进行成盐拆分反应和酸化游离处理，即可制备得到沙库巴曲中间体。本专利技术提供的制备方法工艺简单，操作简单，目标产物收率高(实施例1总收率为36.5％)，纯度高，原料成本低，生产成本低，产生的三废少，适宜工业化生产。
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1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(2R)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和4-溴甲基联苯的摩尔比为0.95～1.05：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在碱性试剂和有机溶剂存在条件下进行；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应在催化剂和氢气存在条件下进行；所述催化剂包括雷尼镍和/或钯碳；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应的温度为35～45℃，时间为13～17h，氢气压力为0.85～1.15MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化的体系pH值为3～4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体2和BOC酸酐的摩尔比为1：1.05～1.15；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解在酸性条件下进行，所述酸性条件的pH值为5～6。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化游离处理采用的酸包括醋酸、盐酸和硫酸中的一种或几种；
...【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(2r)-4-硝基2-甲基-丁酸乙酯和4-溴甲基联苯的摩尔比为0.95～1.05：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在碱性试剂和有机溶剂存在条件下进行；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应在催化剂和氢气存在条件下进行；所述催化剂包括雷尼镍和/或钯碳；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应的温度为35～45℃，时间为13～17h，氢气压力为0.8...
【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，李建平，郭永旭，胡建隆，郭红强，史磊，
申请(专利权)人：江苏科本药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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