【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于药物化学合成的一种wrn抑制剂药物模块及其合成方法，具体地，涉及一种wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸及其合成方法。
技术介绍
1、wrn基因编码的rna/dna解螺旋酶(werner解旋酶)，是人类recq解螺旋酶家族的主要成员之一。wrn基因的产物广泛参与了dna复制、转录、重组、修复等多种核酸代谢过程。
2、作为dna解旋酶recq家族的成员，wrn的突变往往会导致不同的染色体不稳定性疾病，例如，werner综合征，bloom综合征和rothmund-thomson综合征。wrn是人类recq解旋酶家族中唯一拥有3’→5’核酸外切酶活性的成员。其n末端的核酸外切酶区域有利于wrn处理复杂的核酸结构，中间的解旋结构域能结合并水解atp，从而供能解开双链dna。c末端的hrdc结构域可调节催化与dna结合的活性。目前对于wrn的抑制剂研究较为有限，仅有数个临床或临床前小分子对wrn具有抑制作用，这其中就包括诺华公司开发的若干小分子化合物。其中一个分子表现出了强大的应答率和药效，可能是该类型化合物的临床候选药物。在该类结构中，5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸是其中一个关键的结构模块单元。
3、对于该小分子的合成，已报道的文献主要采用的方法是氯代物经钯催化插羰基，再水解获得目标产物5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸。该方法的主要缺点包括需要使用昂贵的钯催化剂，高压的一氧化碳氛围，同时效率也较低。
技术实现思路
1、本专利技
2、为了达到上述目的，本专利技术提供了一种wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其中，所述的合成方法包含：步骤1，将氯代物转化成溴代物；步骤2，将步骤1所得的产物与氰化亚铜反应，使溴转化为氰基，生成对应的腈化物，作为羧基的前体；步骤3，使步骤2所得的产物经水解得到羧基结构，同时，甲氧基脱掉甲基，得到酚羟基，最终完成5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的制备。
3、进一步地，所述的步骤1中，将氯代物转化为溴代物，结构式如下：
4、
5、进一步地，所述的步骤1中，采用氯代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入溴化物试剂，加热回流反应，确认原料完全反应后，将反应液降温减压浓缩去除有机溶剂，再将所得产物进一步降温，然后加水溶解，进行萃取，再将萃取所得的产物过柱纯化。
6、进一步地，所述的步骤1中，采用4-氯-5-甲氧基-6-甲基嘧啶在乙腈中溶解澄清，氮气置换3次，加入三甲基溴硅烷，加热至80℃进行回流反应3小时，通过液相检测确认原料完全反应；然后将反应液降温至45℃，减压浓缩去除乙腈，得到棕黑色泥状固体；再降温至15-20℃，加水溶解，然后采用二氯甲烷萃取水相，静置分液，再将水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥除水；滤去固体，并将有机相升温至40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得到红褐色油状粗品，采用石油醚和乙酸乙酯按质量比为15:1至10:1作为洗脱液，过硅胶柱，在产品点收集浓缩后得到晶状固体。
7、进一步地，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物通过氰化亚铜，转化为氰基化合物，作为羧基的前体，结构式如下：
8、
9、进一步地，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入氰化亚铜，加热进行反应，确认原料完全反应后，将反应液降温，倒入水中，搅拌并进行萃取，然后将萃取所得的产物过柱纯化。
10、进一步地，所述的步骤2中，将步骤1所得的4-溴-5-甲氧基-6-甲基嘧啶在n,n-二甲基乙酰胺中溶解澄清，氮气置换3次，加入氰化亚铜，加热至120℃反应10小时，通过点板监测确认原料完全反应；然后将反应液降温至25-30℃，缓慢倒入水中，搅拌条件下加入二氯甲烷萃取水相，静置，过滤，分液，所得固体用二氯甲烷洗涤，然后并入有机相，再将水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，通过无水硫酸钠干燥除水，滤去固体，再将有机相升温至40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得到淡黄色至棕色油状粗品；采用石油醚和乙酸乙酯按质量比为12:1作为洗脱液，过硅胶柱，在产品点收集浓缩后得到无色至淡黄色油状物，降温后凝固成白色晶状固体。
11、进一步地，所述的步骤3中，将步骤2所得的氰基化合物，水解为目标羧酸，制备得到5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸，结构式如下：
12、所述的步骤3中，将步骤2所得的氰基化合物，在氢溴酸中溶解澄清，氮气置换后，加热进行反应，确认原料完全反应后，将反应液降温，然后调节反应液的ph，再进行过滤，将所得的粗产品加入盐酸水溶液，在室温下搅拌，然后过滤并用水淋洗，再将所得固体干燥。
13、进一步地，所述的步骤3中，将步骤2所得的4-氰基-5-甲氧基-6-甲基嘧啶，在氢溴酸中溶解澄清，氮气置换3次，加热至40℃反应10小时，通过点板监测确认原料完全反应；然后将反应液降温至25-30℃，在冰浴条件下用碱将反应液的ph调到3.0-4.0，过滤，得到灰色固体，将所得的粗产品加入盐酸水溶液中，室温下搅拌3小时，然后进行过滤并用水淋洗，再将所得固体在烘箱中以55℃进行干燥，最后得到的5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸为灰色固体。
14、本专利技术还提供了上述的方法合成的wrn抑制剂药物模块，其中，所述的wrn抑制剂药物模块为5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸，结构式如下所示：
15、
16、本专利技术提供的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸及其合成方法具有以下优点：
17、本专利技术提供了一种合成wrn抑制剂小分子药物关键中间体5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的新颖路径，以廉价易得的氰化亚铜为试剂实现氰基化，再经水解得到目标的羧基化合物，避免了昂贵的钯催化剂和高压一氧化碳的使用。一方面大大降低了原报道合成方法的成本，另一方面为大规模生产提供了一种潜在的合成方法。
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1.一种WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包含：
2.如权利要求1所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，将氯代物转化为溴代物，结构式如下：
3.如权利要求2所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用氯代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入溴化物试剂，加热回流反应，确认原料完全反应后，将反应液降温减压浓缩去除有机溶剂，再将所得产物进一步降温，然后加水溶解，进行萃取，再将萃取所得的产物过柱纯化。
4.如权利要求3所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用4-氯-5-甲氧基-6-甲基嘧啶在乙腈中溶解澄清，氮气置换3次，加入三甲基溴硅烷，加热至80℃进行回流反应3小时，通过液相检测确认原料完全反应；然后将反应液降温至45℃，减压浓缩去除乙腈，得到棕黑色泥状固体；再降温至15-20℃，加水溶解，然后采用二氯甲烷萃
5.如权利要求1所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物通过氰化亚铜，转化为氰基化合物，作为羧基的前体，结构式如下：
6.如权利要求5所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入氰化亚铜，加热进行反应，确认原料完全反应后，将反应液降温，倒入水中，搅拌并进行萃取，然后将萃取所得的产物过柱纯化。
7.如权利要求6所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，将步骤1所得的4-溴-5-甲氧基-6-甲基嘧啶在N,N-二甲基乙酰胺中溶解澄清，氮气置换3次，加入氰化亚铜，加热至120℃反应10小时，通过点板监测确认原料完全反应；然后将反应液降温至25-30℃，缓慢倒入水中，搅拌条件下加入二氯甲烷萃取水相，静置，过滤，分液，所得固体用二氯甲烷洗涤，然后并入有机相，再将水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，通过无水硫酸钠干燥除水，滤去固体，再将有机相升温至40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得到淡黄色至棕色油状粗品；采用石油醚和乙酸乙酯按质量比为12:1作为洗脱液，过硅胶柱，在产品点收集浓缩后得到无色至淡黄色油状物，降温后凝固成白色晶状固体。
8.如权利要求1所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤3中，将步骤2所得的氰基化合物，水解为目标羧酸，制备得到5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸，结构式如下：
9.如权利要求8所述的WRN抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤3中，将步骤2所得的4-氰基-5-甲氧基-6-甲基嘧啶，在氢溴酸中溶解澄清，氮气置换3次，加热至40℃反应10小时，通过点板监测确认原料完全反应；然后将反应液降温至25-30℃，在冰浴条件下用碱将反应液的pH调到3.0-4.0，过滤，得到灰色固体，将所得的粗产品加入盐酸水溶液中，室温下搅拌3小时，然后进行过滤并用水淋洗，再将所得固体在烘箱中55℃进行干燥，最后得到的5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸为灰色固体。
10.一种通过如权利要求1～9中任意一项所述的方法合成的WRN抑制剂药物模块，其特征在于，所述的WRN抑制剂药物模块为5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸，结构式如下所示：
...【技术特征摘要】
1.一种wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包含：
2.如权利要求1所述的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，将氯代物转化为溴代物，结构式如下：
3.如权利要求2所述的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用氯代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入溴化物试剂，加热回流反应，确认原料完全反应后，将反应液降温减压浓缩去除有机溶剂，再将所得产物进一步降温，然后加水溶解，进行萃取，再将萃取所得的产物过柱纯化。
4.如权利要求3所述的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用4-氯-5-甲氧基-6-甲基嘧啶在乙腈中溶解澄清，氮气置换3次，加入三甲基溴硅烷，加热至80℃进行回流反应3小时，通过液相检测确认原料完全反应；然后将反应液降温至45℃，减压浓缩去除乙腈，得到棕黑色泥状固体；再降温至15-20℃，加水溶解，然后采用二氯甲烷萃取水相，静置分液，再将水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥除水；滤去固体，并将有机相升温至40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得到红褐色油状粗品，采用石油醚和乙酸乙酯按质量比为15:1至10:1作为洗脱液，过硅胶柱，在产品点收集浓缩后得到晶状固体。
5.如权利要求1所述的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物通过氰化亚铜，转化为氰基化合物，作为羧基的前体，结构式如下：
6.如权利要求5所述的wrn抑制剂药物模块5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，将步骤1所得的溴代物，在有机溶剂中溶解澄清，进行氮气置换，再加入氰化亚铜，加热进行反应，确认原料完全反应后，将反应液...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏艺明，曹辉，龙稳桢，付盼盼，王睿，
申请(专利权)人：上海苏博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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