一种Orforglipron关键中间体的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种Orforglipron关键中间体的合成方法及其中间体，该方法采用溴代吲哚原料，与α,β‑不饱和内酯通过Heck偶联反应构建碳‑碳键，再通过不对称氢化构建手性中心，然后使用甲基格式试剂对内酯进行开环，再通过二醇的脱水缩合关环构建四氢吡喃模块，合成目标分子。本发明专利技术还公开了该方法合成的Orforglipron关键中间体(S)‑5‑(2,2‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑N‑甲基‑N‑苯基‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺。本发明专利技术的方法以廉价易得的α,β‑不饱和内酯为起始，经由Heck偶联、不对称氢化、格式试剂开环、二醇环化获得含环醚的手性目标产物，降低了成本，并为大规模生产提供了可能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于药物化学合成的合成orforglipron关键中间体的方法及其中间体，具体地，涉及一种orforglipron关键中间体的合成方法及其中间体。

技术介绍

1、orforglipron是一种小分子glp-1受体激动剂，目前处于3期临床阶段。在2期肥胖适应症临床中，orforglipron在肥胖非糖尿病患者中治疗36周减重可达14～15％，而在2型糖尿病适应症2期临床中，orforglipron治疗26周后糖化hba1c最高降幅达到2.1％，体重最高降幅达到9.6％。与其他需要皮下注射的glp-1受体激动剂类药物相比，orforglipron只需要口服给药，具有巨大的优势及潜在的药物市场，因此，针对其合成的研究具有重要的意义。作为orforglipron的核心模块，同时也是其合成难点之一，(s)-5-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-苯基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成改进则显得尤为重要。

2、目前，针对orforglipron的合成方法相当局限，仅有数篇原研专利有所涉及(us2019225604a1、w本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种Orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的关键中间体为(S)-5-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

2.如权利要求1所述的Orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用溴代吲哚原料，即化合物I，与α,β-不饱和内酯，即化合物II，通过Heck偶联反应，构建碳-碳键，得到化合物III，结构式如下：

3.如权利要求2所述的Orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，是以化合物I和化合物II作为底物，采用钯催化剂，和三乙胺、...

【技术特征摘要】

1.一种orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的关键中间体为(s)-5-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-n-甲基-n-苯基-1h-吲哚-2-甲酰胺；

2.如权利要求1所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，采用溴代吲哚原料，即化合物i，与α,β-不饱和内酯，即化合物ii，通过heck偶联反应，构建碳-碳键，得到化合物iii，结构式如下：

3.如权利要求2所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1中，是以化合物i和化合物ii作为底物，采用钯催化剂，和三乙胺、三(邻甲基苯基)磷、乙腈一起加入闷罐中，置换氮气后关闭闷罐，升温进行反应，并在反应后将产物过柱纯化，得到化合物iii；所述的钯催化剂为醋酸钯。

4.如权利要求1所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，对化合物iii的α,β-不饱和双键进行不对称氢化，获得碳手性中心，即化合物iv，结构式如下：

5.如权利要求4所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤2中，以化合物iii作为底物，采用钌催化剂，和甲醇一起加入闷罐中，置换氢气若干次，关闭闷罐，升温进行反应，并在反应后将产物过柱纯化，得到化合物iv；所述的钌催化剂为ru(oac)2[r-binap]。

6.如权利要求1所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤3中，将化合物iv的酯基通过水解转化为酸，即化合物v，再通过与胺的缩合，获得化合物vi，结构式如下：

7.如权利要求6所述的orforglipron关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤3中，以化合物iv作为底物，加入碱、乙醇和水，常温搅拌，进行水解，再在酸化后过柱纯化，获得化...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏艺明，王睿，石磊，曹辉，
申请(专利权)人：上海苏博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：